Making the most of a few small population clinical trials

Abstract

”Patients in rare diseases should be entitled to the same quality of treatment as other patients”. The recent implementation of international and national strategy plans for rare diseases has led to an incredible increase of data quantity. As is generally known, such data become available through various sources, for instance; claim databases, e-health records, national registries and experimental studies. Information provided from either of these sources can be utilized during the evaluation of a (new) treatment. Depending on the stakeholder, we often need to evaluate multiple questions; such as, (i) do the treatment’s risks outweigh the added benefit?, (ii) does the treatment’s added benefit outweigh the costs?, (iii) does the treatment help each and every individual patient or (iv) does the treatment actually work? The latter question is often evaluated by a randomized controlled trial. According to Orphanet, more than 1829 trials among 29 countries focus on more than 800 rare conditions. This number of historical and ongoing trials explains the urgent need for evaluating and developing tailor-made statistical methods for small populations and so far, three recent large European projects have responded to materializing this need. Statisticians, methodologists, clinicians and patients, all interested parties recognize the specific issue of the increased presence of heterogeneity among the patients that suffer from a specific rare condition. Heterogeneity introduces further complexity during the evaluation of a (new) treatment within a single randomized clinical trial, where the limited availability of sample sizes restricts practitioners from evaluating subgroups of patients within each trial. Although counter-intuitive, as sample sizes per trial become smaller, conducting more than one trial might provide a clearer overview of the treatment efficacy. Orphan drugs for rare diseases are often investigated through multinational randomized controlled trials. Investigations in such a global setting may lead to increased inconsistency, given that the clinical expertise, the standards of care and the used facilities vary e.g. between each country. Non-homogeneous data makes single trials less reliable, which means that the need to explore synthesis methods of a few small studies through meta-analysis is even more necessary. This thesis focuses on the latter.

"Οι ασθενείς με σπάνια νοσήματα δικαιούνται την ίδια θεραπευτική ποιότητα όπως και οι υπόλοιποι ασθενείς". Η πρόσφατη υλοποίηση διεθνών και εθνικών στρατηγικών σχεδίων για τα σπάνια νοσήματα έχει φέρει μία μεγάλη αύξηση στο μέγεθος των διαθέσιμων δεδομένων. Όπως είναι γνωστό, τέτοια δεδομένα γίνονται διαθέσιμα μέσω διαφόρων πηγών, για παράδειγμα; βάσεις δεδομένων, ηλεκτρονικά μητρώα υγείας, εθνικά μητρώα αλλά και κλινικές πειραματικές μελέτες. Πληροφορία που προέρχεται από οποιαδήποτε από τις παραπάνω πηγές μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά την αξιολόγηση μίας (νέας) θεραπευτικής αγωγής. Ανάλογα τα ενδιαφερόμενα μέρη, συνήθως αξιολογούμε πολλαπλά ερωτήματα όπως, (i) οι κίνδυνοι λήψης της φαρμακευτικής αγωγής υπερισχύουν του πρόσθετου κέρδους;, (ii) το κέρδος της λήψης θεραπείας υπερισχύει του οικονομικού βάρους;, (iii) βοηθάει η θεραπεία όλους τους ασθενείς; ή/και (iv) λειτουργεί όντως η νέα θεραπεία; Το τελευταίο ερώτημα συχνά αξιολογείται με τη χρήση μίας τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής. Σύμφωνα με τη βάση Orphanet, τρέχουν περισσότερες από 1829 κλινικές δοκιμές μεταξύ 29 χωρών για περισσότερα από 800 φάρμακα. Αυτός ο αριθμός ιστορικών και τρεχόντων κλινικών δοκιμών εξηγεί την άμεση ανάγκη να αξιολογηθούν και να υλοποιηθούν νέες στοχευμένες στατιστικές μέθοδοι για μικρούς πληθυσμούς. Τουλάχιστον τρία μεγάλα ευρωπαϊκά προγράμματα υλοποιήθηκαν για να καλύψουν αυτή την ανάγκη. Στατιστικοί, επιδημιολόγοι, ιατροί και ασθενείς, όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη, αναγνωρίζουν το θέμα της αυξημένης ετερογένειας ανάμεσα σε ασθενείς που πάσχουν από κάποιο σπάνιο νόσημα. Η ετερογένεια αυτή φέρνει επιπλέον πολυπλοκότητα κατά την αξιολόγηση μίας (νέας) θεραπείας μέσα σε μία μοναδική τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, όπου το μέγεθος του δείγματος περιορίζει τους ερευνητές να πραγματοποιήσουν ανάλυση σε υποομάδες ασθενών.Τα ορφανά φάρμακα στα σπάνια νοσήματα συνήθως ερευνούνται μέσω μικρών κλινικών δοκιμών ή μέσω μεγαλύτερων πολυεθνικών τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών. Η έρευνα σε τέτοιο παγκόσμιο επίπεδο μπορεί να επιφέρει αύξηση της ασυνέπειας και της ετερογένειας εφόσον, π.χ. η κλινική γνώση, η καθιερωμένη φροντίδα αλλά και οι υπάρχουσες εγκαταστάσεις διαφέρουν από χώρα σε χώρα. Τέτοιου είδους η ομογενοποιημένα δεδομένα μειώνουν την εμπιστοσύνη των ερευνητών σε μεμονωμένες (μικρές) κλινικές δοκιμές, κάτι που σημαίνει ότι η σύνθεση τέτοιων μελετών μέσω μίας μέτα-ανάλυσης είναι αναγκαία. Η διατριβή αυτή συγκεντρώνεται στο τελευταίο σημείο εκ των παραπάνω.

”Patienten met zeldzame ziekten moeten recht hebben op dezelfde kwaliteit van behandeling als andere patienten”. De recente implementatie van internationale en nationale strategieplannen voor zeldzame ziekten hebben geleid tot een ongelooflijke toename van de hoeveelheid gegevens. Zoals bekend komen dergelijke gegevens via verschillende bronnen beschikbaar: bijvoorbeeld via claim-databases, e-health-records, nationale registers en experimentele studies –(klinische proeven)-. Informatie uit deze bronnen kan worden gebruikt tijdens de evaluatie van een (nieuwe) behandeling.

Afhankelijk van de belanghebbende moeten we vaak meerdere vragen evalueren, bijvoorbeeld: a) wegen de risico’s van de behandeling zwaarder dan het toegevoegde voordeel?, (b) weegt het toegevoegde voordeel van de behandeling zwaarder dan de kosten?, (iii) helpt de behandeling elke individuele pati¨ent of (c) werkt de behandeling ook daadwerkelijk? De laatste vraag wordt vaak ge¨evalueerd door een gerandomiseerde gecontroleerde proef. Volgens Orphanet richten meer dan 1829 proefnemingen onder 29 landen zich op meer dan 800 zeldzame aandoeningen. Het aantal historische en lopende proeven verklaart de noodzaak om op maat gemaakte statistische methoden voor kleine populaties te evalueren en te ontwikkelen. Tot nu toe hebben minstens drie grote Europese projecten gereageerd op het materialiseren van deze behoefte.

Statistici, methodologen, artsen en patienten, alle belanghebbenden, erkennen het specifieke probleem van de toegenomen aanwezigheid van heterogeniteit bij patienten die lijden aan een zeldzame aandoening. Heterogeniteit introduceert verdere complexiteit tijdens de evaluatie van een (nieuwe) behandeling binnen een willekeurig verdeelde klinische proef, waarbij de beperkte beschikbaarheid van steekproefomvang beoefenaars erin beperkt subgroepen patienten binnen elke studie te evalueren.

Weesgeneesmiddelen (’Orphan Drugs’) voor zeldzame ziekten worden vaak onderzocht door middel van kleine klinische proeven en/of door multinationale gerandomiseerde gecontroleerde proeven. Onderzoek in een mondiale setting kan leiden tot een grotere inconsistentie, gezien het feit dat de klinische expertise, de zorgstandaarden en de gebruikte faciliteiten b.v. per land verschillen. Niet-homogene data maakt afzonderlijke kleine proeven minder betrouwbaar, wat betekent dat de noodzaak om synthesemethoden van een paar kleine proeven te onderzoeken door middel van meta-analyse nog noodzakelijker is. Dit proefschrift richt zich op het laatste.