Μελέτη της HBV λοίμωξης και αναζωπύρωσης σε ασθενείς με ρευματικές παθήσεις υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή

Abstract

Introduction: Hepatitis B Virus (HBV) is unique due to the complexity of the interaction between its viral replication and the host’s immune defense. In patients with rheumatic disease and chronic or resolved HBV infection who receive immunosuppressive therapy, HBV reactivation (HBVr) is a complication with potentially severe morbidity and mortality. In order to study the effect of biologic treatment in the course of HBV infection and the appearance of HBVr, we followed up a cohort of rheumatic patients with comorbid HBV infection and examined the kinetics of quantitative HBsAg (qHBsAg) in patient with chronic hepatitis B (CHB) or chronic HBV infection (CHI) as well as the kinetics of anti-HBs in patients with resolved HBV infection or immunization. Patients and Methods: In a single-center observational cohort study we identified patients with rheumatic diseases and comorbid HBV infection and studied hepatitis B epidemiology and the incidence of HBVr. HBsAg-positive rheumatic patients on biologic treatment (cases) were divided into two groups, depending on whether they suffered with CHB (group A) or CHI (group B) and were appropriately matched with non-rheumatic patients (controls) who were not receiving immunosuppressives. qHBsAg was measured in regular annual intervals and cases and controls were compared with regards to the changes in qHBsAg from baseline, the annual changes in qHBsAg, the probabilities of annual “rapid qHBsAg” (i.e. a drop in qHBsAg > 0.5 log10 iu/mL in any annual interval) and the rates of HBsAg loss. In patients with rheumatoid arthritis (RA) and evidence of resolved infection or immunization (anti-HBs-positive) who were receiving treatment with non-TNFi biologics, we compared anti-HBs serum titers at the start and the end of the treatment courses. Results:Among 852 patients with rheumatic disease who received at least one dose of biologic immunosuppressive therapy in our cohort, 38 (5.7%) had CHB or CHI, while evidence of resolved infection were identified in 119 (18%). 28 HBsAg-positive patients were divided in patients with CHB (group A, n=13) and patients with CHI (group B, n=15) and were matched to appropriate non-rheumatic controls. During their prospective follow up period (3.86 ± 2.8 years), none of the patients developed HBVr or hepatitis flare. For the patients in group A (CHB), there were no statistically significant differences in the change of qHBsAg from baseline or in the annual change between cases and controls. Similarly, the cumulative incidence of annual rapid qHBsAg decline (32.7% versus 28.4% at 4 years respectively, log-rank p = 0.726) and the probability of HBsAg loss (1/13 versus 2/26 at years respectively) did not differ significantly in survival analysis. On the contrary, in group B (CHI), the change in qHBsAg from baseline and the annual rates of qHBsAg decline were lower in rheumatic patients receiving immunosuppressive treatment and antiviral prophylaxis in comparison with non-rheumatic controls receiving no treatment. Furthermore, there was statistically significant difference in the cumulative incidence of annual rapid qHBsAg decline and HBsAg loss between cases and controls in survival analysis (0% and 0% versus 24% and 20% in 4 years, respectively). We also identified 36 rheumatoid arthritis patients with either resolved HBV infection (n=25) or immunization (n=11) who received 48 treatment courses with non-TNFi agents (female sex 89%, mean age 63.6 ±18 years, seropositive 58.3%) and had a mean follow up of 2.41 ±2 years. During follow up no cases of HBVr or biochemical hepatitis flare were identified, even though the anti-HBs titers dropped below 10 iu/mL in three patients. Serum anti-HBs titers were statistically significantly lower at the end of treatment courses (343 ±182 iu/mL) compared to their start (405 ±383 iu/mL) (p=0.004). With regards to different non-TNFi treatments, the change in anti-HBs titers was not significant for RTX and ABA, but the titers differed significantly for TCZ (start: 437 ±388 iu/mL versus end: 323 ±368 iu/mL, p=0.027).Conclusions:In patients with rheumatic disease on immunosuppressive treatment, the strategy of offering prophylactic antiviral therapy in patients with moderate/high risk for HBVr (HBsAg-positive) and careful monitoring in patients with low relevant risk (HBsAg-negative, anti-HBs-positive) was efficacious in preventing any cases of HBVr or hepatitis flares after a follow up of such patient in our cohort for approximately 4 and 2 years respectively. The annual qHBsAg decline, the annual rate of rapid qHBsAg decline and the probability of HBsAg loss were significantly lower in rheumatic patients with CHI, but not CHB, when compared to appropriate non-rheumatic controls. This may indicate that the combination of immunosuppressive treatment and antiviral prophylaxis that is recommended for those patients may alter the natural course of HBeAg-negative CHI and reduce the probability of “functional cure”. Finally, in patients with resolved HBV infection or immunization (anti-HBs-positive) and RA, treatment with non-TNFi agents caused small drops in anti-HBs titers between start and end of treatments which were not deemed clinically significant. Interestingly, between the non-TNFi agents, it was anti-IL6 inhibition with TCZ that correlated with the most pronounced drop in anti-HBs titers.

Εισαγωγή: Ο ιός της ηπατίτιδας Β είναι μοναδικός για την πολυπλοκότητα της αλληλεπίδρασής του με το ανοσιακό σύστημα του ανθρώπινου ξενιστή. Σε ασθενείς με ρευματικές παθήσεις που έχουν χρόνια ή παρελθούσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και πρόκειται να λάβουν προχωρημένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία η εμφάνισης επανενεργοποίησης της HBV λοίμωξης είναι μια επιπλοκή με ενδεχόμενη σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα. Για να διευκρινίσουμε την επίδραση της βιολογικής θεραπείας στην πορεία της HBV λοίμωξης και την εμφάνιση επανενεργοποίησής (HBVr) της, μελετήσαμε μια κοορτή ασθενών ρευματικές παθήσεις και HBV λοίμωξη και εξετάσαμε την κινητική του ποσοτικού HBsAg σε πάσχοντες από χρόνια ηπατίτιδα Β ή χρόνια HBV λοίμωξη και την κινητική του anti-HBs σε ασθενείς με παρελθούσα HBV λοίμωξη ή εμβολιασμό. Ασθενείς και μέθοδοι: Σε μια μονοκεντρική μελέτη παρατήρησης αναζητήθηκαν ασθενείς με ρευματικές παθήσεις και ηπατίτιδα Β που ήταν υπό αγωγή με βιολογικές θεραπείες και μελετήθηκε η επιδημιολογία της HBV λοίμωξης και η επίπτωση της HBVr. Οι HBsAg-θετικοί ρευματικοί ασθενείς υπό βιολογική θεραπεία χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, ανάλογα με το αν έπασχαν από χρόνια («ενεργό») ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ, ομάδα Α) ή χρόνια HBV λοίμωξη (ΧΒΛ, «ανενεργοί φορείς») (ομάδα Β) και εξομοιώθηκαν με μη ρευματικούς ασθενείς που δεν ελάμβαναν ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Έγινε μέτρηση των επιπέδων του qHBsAg στον ορό σε ετήσια χρονικά διαστήματα και σύγκριση μεταξύ των ασθενών-περιπτώσεων και των ασθενών-ελέγχου όσον αφορά την αλλαγή του qHBsAg από την αρχική τιμή, την πιθανότητα ετήσιας ταχείας πτώσης qHBsAg (δηλαδή πτώση στο qHBsAg > 0,5 log10 iu/mL/έτος) και την πιθανότητα κάθαρσης του HBsAg. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ευρήματα παρελθούσας λοίμωξης ή εμβολιασμού (anti-HBs-θετικοί) που έλαβαν θεραπεία με μη-TNFi παράγοντες συγκρίθηκαν τα επίπεδα anti-HBs στον ορό στην αρχή και το τέλος του κύκλου θεραπείας. Αποτελέσματα:Μεταξύ 852 ασθενών με ρευματικές παθήσεις που έλαβαν βιολογική θεραπεία στην κοορτή μας, ΧΗΒ ή ΧΒΛ είχαν 38 ασθενείς (5,7%), ενώ παρελθούσα λοίμωξη 119 (18%). 28 HBsAg-θετικοί ασθενείς χωρίστηκαν σε ασθενείς με ΧΗΒ (ομάδα Α, n=13) και ασθενείς με ΧΒΛ (ομάδα Β, n=15) και εξομοιώθηκαν με μη ρευματικούς ασθενείς με αντίστοιχες διαγνώσεις. Στη διάρκεια της παρακολούθησης (3,86 ± 2,8 έτη) κανείς από τους ρευματικούς ασθενείς δεν ανέπτυξε HBVr ή βιοχημική έξαρση της ηπατίτιδας Β. Για τους ασθενείς της ομάδας Α (ΧΗΒ), δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αλλαγή του qHBsAg από την αρχική τιμή ούτε στον ρυθμό πτώσης του qHBsAg ανά ετήσιο διάστημα μεταξύ των ρευματικών και μη ρευματικών ασθενών. Παρομοίως, η αθροιστική επίπτωση της ταχείας ετήσια πτώσης του qHBsAg (32,7% έναντι 28,4% στα 4 χρόνια αντίστοιχα, log-rank p = 0,726) και η πιθανότητα κάθαρσης του HBsAg (1/13 έναντι 2/26 στα 4 χρόνια αντίστοιχα) δε διέφερε σημαντικά στην ανάλυση επιβίωσης μεταξύ των δύο ομάδων. Στους ασθενείς της ομάδας Β (ΧΒΛ), η αλλαγή στα επίπεδα του qHBsAg από την αρχική τιμή και οι τιμές του ρυθμού της ετήσιας πτώσης του qHBsAg ήταν χαμηλότερες στους ρευματικούς ασθενείς που λάμβαναν ανοσοκαταστολή και αντιιική προφύλαξη σε σχέση με τους ασθενείς ελέγχου που δεν λάμβαναν θεραπεία. Επιπλέον, υπήρχε σημαντική διαφορά στην αθροιστική επίπτωση ταχείας ετήσιας πτώσης qHBsAg και κάθαρσης του HBsAg μεταξύ των δύο ομάδων στην ανάλυση επιβίωσης (0% και 0% έναντι 24% και 20% αντίστοιχα στα 4 έτη). Εντοπίστηκαν 36 ασθενείς με παρελθούσα HBV λοίμωξη (n=25) ή εμβολιασμό (n=11) που έπασχαν από ΡΑ, έλαβαν 48 κύκλους θεραπείας με μη-TNFi βιολογικούς παράγοντες (γυναίκες 89%, μέση ηλικία 63,6 ±18 έτη, οροθετικοί 58,3%) και είχαν μέση διάρκεια παρακολούθησης 2,41 ±2 έτη. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις HBVr ή βιοχημική έξαρση της ηπατίτιδας Β, παρότι σε τρεις ασθενείς ο τίτλος των anti-HBs έπεσε κάτω των 10 iu/mL. Τα επίπεδα των anti-HBs στον ορό διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ της έναρξης (405 ±383 iu/mL) και του τέλους της θεραπείας (343 ±182 iu/mL) (p=0.004). Οι διαφορές στα anti-HBs έναρξης και τέλους θεραπείας μεταξύ διαφορετικών μη-TNFi θεραπειών δε διέφεραν για το RTX και το ABA, αλλά είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά για το TCZ (έναρξη: 437 ±388 iu/mL έναντι τέλος: 323 ±368 iu/mL, p=0.027).Συμπεράσματα:Σε ασθενείς με ρευματικές παθήσεις υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η στρατηγική της χορήγησης προφυλακτικής αντιιικής αγωγής σε ασθενείς μέτριου-υψηλού κινδύνου για HBVr (HBsAg-θετικοί) και της στενής παρακολούθησης σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου (HBsAg-αρνητικοί, anti-HBc-θετικοί) είναι ασφαλής στην πρόληψη εμφάνισης HBV επανενεργοποίησης μετά από ένα διάστημα παρακολούθησης κοντά στα 4 και 2 έτη αντίστοιχα. Η ετήσια πτώση του qHBsAg, ο ρυθμός ταχείας πτώσης qHBsAg και η πιθανότητα κάθαρσης του HbsAg διέφεραν σημαντικά μεταξύ ρευματικών και μη ρευματικών ασθενών στην περίπτωση των ασθενών με ΧΒΛ, αλλά όχι σε ασθενείς με ΧΗΒ. Αυτό σημαίνει ότι ο συνδυασμός ανοσοκατασταλτικής και αντιιικής αγωγής που ενδείκνυται να χορηγηθεί σε αυτή την ομάδα ασθενών πιθανώς τροποποιεί τη φυσική ιστορία στους HBeAg-αρνητικής ΧΒΛ και επηρεάζει την πιθανότητα «λειτουργικής ίασης» στους ηπατίτιδας Β. Τέλος, σε ασθενείς με παρελθούσα HBV λοίμωξη και ΡΑ, η χορήγηση μη-TNFi παραγόντων προκάλεσε μικρές πτώσεις στον τίτλο του anti-HBs αντισώματος μεταξύ έναρξης και τέλους του κύκλου θεραπείας που δε συνδυάστηκαν με κλινική σημαντικότητα. Μεταξύ των διαφόρων μη-TNFi, το TCZ συσχετίστηκε με μεγαλύτερη πτώση στους τίτλους του anti-HBs.