Μεταβολικό σύνδρομο και οστική νόσος σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Abstract

Background. The incidence of obesity and MS has reached epidemic proportions and is a significant public health problem. Among their many effects on the human body are those on bone metabolism markers, notably vitamin D and parathyroid hormone (PTH). On the other hand, bone and mineral metabolism disorders are a prevalent complication of CKD. Purpose. The study aimed to investigate the effect of obesity and MS on bone metabolism markers and primarily on the levels of vitamin D metabolites [25(OH)D and 1.25(OH)2D] and PTH. In the present study, we have evaluated the effect on the same factors of chronic kidney disease (CKD). Methods. The study consists of two parts. In part one, 104 individuals with a high body mass index (BMI>25kg/m2) were studied, which, according to WHO guidelines, regarded as the threshold to be considered overweight. Participants were divided into 3 groups according to the level of estimated glomerular filtration rate (eGFR-MDRD ml / min / 1.73m2): G1 ≥ 60 (n = 53), G2 30–59 (n = 35) and G3 15–29 (n = 16). Fifty individuals with BMI>25kg/m2 and corresponding eGFR levels were the control group: G1-nw (n = 23), G2-nw (n = 18) and G3-nw (n = 9). In part two, we explored the effect of MS on bone metabolism indices. Firstly, we studied the effect of MS on bone metabolism markers in 83 adult patients with CKD defined as a decrease in eGFR below 60 ml/min/1.73m2. Patients were divided into two groups according to the presence (n = 56) or not (n = 27) of MS. Secondly, we examined the effect of CKD on bone metabolism markers in 112 adult subjects with MS separated in two groups of 56 individuals each depending on the presence of eGFR <60 ml/min/1.73m2. Results. Part 1. The mean serum 25(OH)D value of subjects with BMI> 25kg/m2 was 19.9 ± 6.4ng / ml and was significantly different from that of normal subjects (24.9±6.3ng/ml, p<0.001). Overweight/obese participants had lower serum 25(OH)D levels than subjects with BMI <25kg/m2 at all glomerular filtration levels. In contrast, levels of the active form of 1.25(OH)2D were comparably similar between overweight / obese in both total [48.4 (34.2, 60.9) pg / ml versus 46.3 (38.7, 60.9) pg / ml, as in all subgroups and the same was observed with parathyroid hormone. The presence of increased body weight did not differentiate calcium and phosphorus levels. In all G1-G3 groups, the mean serum 25(OH)D concentration was below the recommended levels (30ng/ml): 97 of the 104 subjects (93%) had levels below the above value. Although in the control group the deficiency of 25(OH)D was significantly less in both the total (74%, p <0.001) and the subgroups, only 1 out of 4 had sufficient levels. All patients with stage 4 CKD had insufficient levels of 25(OH)D irrespective of BMI. Increased BMI, female sex and reduced eGFR were independently associated with low 25(OH)D levels. Decreased eGFR and elevated serum phosphorus levels had a positive effect on PTH and a negative on 1.25(OH)2D. Compared to overweight / obese but normal fasting glucose (NFG) subjects, patients with diabetes had lower 25(OH)D (17.8±5.6 versus 21.0±6.5 ng/ml, p = 0.035), and 1.25( OH)2D [40.9 (31.4, 56.0) vs. 53.8 (43.3, 67.9) pg / ml, p = 0.031] and higher levels of parathyroid hormone [82.0 (55.3, 127.0) vs. 55.79 (48.0, 97.0) pg/ml, p = 0.041 ]. Besides, only one of the 28 patients with diabetes had adequate levels of 25(OH)D (4%).Part 2. People with CKD and additional MS had significantly lower levels of 25(OH)D (17.9±6.4 ng/ml versus 24.1±7.7 ng/ml p <0.001) and an increased likelihood of inadequate 25(OH)D<30ng / ml (96.4% vs. 70.4%, p = 0.001). Differences in 25(OH)D levels were not as expected from a corresponding decrease in 1,25(OH)2D nor in an increase in PTH or cases of secondary hyperparathyroidism (SHPT). However, only the waist circumference of the components of the MS was correlated with 25(OH)D levels (p = 0.014). No significant differentiation of 25(OH)D in patients with eGFR <60 ml/min / 1.73m2 was observed in the population with MS. In contrast, patients with MS in addition to decreased glomerular filtration had a mean decrease of 1.25(OH)2D compared with those with MS and eGFR> 60ml / min / 1.73m2 (39.2±16.1 pg/ml versus 56.7±17.7 pg/ml, p <0.001). and much higher median PTH value [92.1 (54.7, 132.9) pg / ml versus 51.6 (34.9, 80.1) pg / ml, p <0.001]. Significantly increased was also the percentage of individuals with parathormone values above this group's 64.3% (or 36 of 56) versus 30.4% (17/56). Conclusions. Levels of 25(OH)D, the main index of vitamin D body stores are lower in people with elevated body mass index and people with MS irrespectively of eGFR. However, in the case of the MS, the absence of correlation with components other than the waist circumference indicates it is more likely the presence of obesity rather than the syndrome itself is responsible for the low 25(OH)D levels.Low eGFR and not obesity or the presence of MS is the primary determinant for 1,25(OH)2D and PTH levels as well as for the incidence of SHPT. This observation raises questions as to whether low 25(OH)D levels correspond to a true vitamin D deficiency but also whether the 30ng/ml level of adequacy is high and should be re-examined. CKD affects 1,25(OH)2D and PTH levels strongly than 25(OH)D indicating that in the pathogenesis of SHPT of CKD the role of other factors such hyperphosphatemia and increased FGF-23 thus the reduced synthesis of 1,25(OH)2D, is stronger than any reduced levels of 25(OH)D.

Εισαγωγή. Μεταξύ των πολλών επιπτώσεων της παχυσαρκίας και του Μεταβολικού Συνδρόμου (ΜΣ) της στον ανθρώπινο οργανισμό είναι και αυτές στους δείκτες οστικού μεταβολισμού και κυρίως την βιταμίνη D και την παραθορμόνη (PTH). Οι διαταραχές του μεταβολισμού των οστών και των μεταλλικών στοιχείων (CKD-MBD) συνιστούν επίσης επιπλοκή της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (ΧΝΝ). Σκοπός. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης της παχυσαρκία και του ΜΣ στα επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D [25(OH)D και 1,25(OH)2D] και της PTH συνεκτιμώντας την επίδραση της ΧΝΝ στους ίδιους παράγοντες. Μέθοδοι. Η μελέτη χωρίζεται σε 2 ενότητες. Στην 1η ενότητα μελετήθηκαν 104 άτομα με αυξημένο Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI>25kg/m2). Μελετήθηκαν 3 ομάδες, διαφορετικών επιπέδων εκτιμώμενης σπειραματικής διήθησης (eGFR-MDRD ml/min/1.73m2) : G1 ≥ 60 (n=53), G2 30–59 (n=35) και G3 15–29 (n=16). Πενήντα άτομα με BMI>25kg/m2 και ανάλογα επίπεδα eGFR αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου:G1-nw (n=23),G2-nw(n=18) και G3-nw (n=9). Στη 2η ενότητα εξετάστηκε η επίδραση του ΜΣ στους δείκτες οστικού μεταβολισμού. Μελετήθηκαν συνολικά 139 άτομα που χωρίστηκαν σε 3 ομάδες ανάλογα με την παρουσία ή όχι ΜΣ και ΧΝΝ. Η ΧΝΝ ορίστηκε ως eGFR<60 ml/min/1.73m2 με βάση τον ορισμό της ομάδας εργασίας KDIGO, ενώ για τη διάγνωση του Μεταβολικού Συνδρόμου χρησιμοποιήθηκε ο ορισμός του NCEP ATP III. Οι ομάδες διαμορφώθηκαν ως εξής: 1.ΜΣ eGFR<60 ml/min/1.73m2), n=56, 2. ΜΣ και eGFR<60 ml/min/1.73m2, n=56 και 3. eGFR<60 ml/min/1.73m2 απουσία μεταβολικού συνδρόμου, n=27. Αποτελέσματα. Ενότητα 1. Η μέση 25(OH)D ορού των ατόμων με BMI>25kg/m2 ήταν 19.9±6.4ng/ml σημαντικά μικρότερη αυτών με φυσιολογικό BMI (24.9±6.3ng/ml, p<0.001). Οι υπέρβαροι/παχύσαρκοι συμμετέχοντες είχαν χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)D ορού σε σχέση με τα άτομα με BMI<25kg/m2 ανεξαρτήτως eGFR. Αντίθετα τα επίπεδα της 1,25(OH)2D ήταν συγκριτικά παρόμοια μεταξύ υπέρβαρων/παχύσαρκων και ατόμων κανονικού βάρους τόσο στο σύνολο [48.4 (34.2, 60.9)pg/ml έναντι 46.3 (38.7, 60,9)pg/ml, p=0.890] όσο και σε όλες τις επιμέρους υποομάδες και το ίδιο παρατηρήθηκε για την PTH. H παρουσία αυξημένου σωματικού βάρους δεν διαφοροποιούσε τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό του αίματος. Σε όλες τις ομάδες G1-G3, η μέση 25(OH)D ορού ήταν μικρότερη 30ng/ml: 97 από τα 104 άτομα (93%) είχαν επίπεδα κατώτερα της παραπάνω τιμής. Αν και στην ομάδα ελέγχου η έλλειψη 25(OH)D ήταν σημαντικά μικρότερη τόσο στο σύνολο (74%, p<0.001) όσο και στις επιμέρους ομάδες, μόνο 1 στους 4 είχε επαρκή επίπεδα. Όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 4 είχαν ανεπαρκή επίπεδα 25(OH)D ορού ανεξαρτήτως BMI. Ο BMI, το θήλυ φύλο και ο μειωμένος eGFR σχετιζόταν ανεξάρτητα με χαμηλά επίπεδα 25(OH)D. Ο μειωμένος eGFR και τα αυξημένα επίπεδα φωσφόρου ορού συνοδευόταν από αύξηση της PTH και μείωση της 1,25(OH)2D. Σε σύγκριση με τα υπέρβαρα/παχύσαρκα αλλά με φυσιολογική γλυκόζη νηστείας (NFG) άτομα, οι ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) βρέθηκε πως είχαν χαμηλότερη 25(OH)D ορού (17.8±5.6 έναντι 21.0±6.5 ng/ml, p=0.035), και 1,25(OH)2D [40.9 (31.4, 56.0) έναντι 53.8 (43.3, 67.9) pg/ml, p=0.031] και υψηλότερα επίπεδα PTH [82.0 (55.3, 127.0) έναντι 55.79 (48.0, 97.0) pg/ml, p=0.041]. Επιπρόσθετα, βρέθηκε πως μόνο ένας εκ των 28 πασχόντων από ΣΔ είχε επαρκή επίπεδα 25(OH)D ορού (4%).Ενότητα 2. Τα άτομα με ΧΝΝ και επιπρόσθετα ΜΣ είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)D ορού (17.9 ±6.4 ng/ml έναντι 24.1 ±7.7 ng /ml p<0.001) και αυξημένη συχνότητα ανεπάρκειας 25(OH)D (96.4% έναντι 70.4%,p=0.001) σε σύγκριση με αυτούς που έπασχαν από ΧΝΝ μόνο. Οι διαφοροποιήσεις ως προς τα επίπεδα της 25(OH)D ορού δεν συνοδεύονταν από ανάλογη μείωση της 1,25(OH)2D ούτε από αύξηση της PTH ορού ή των περιπτώσεων ΔΥΠΘ. Από τις παραμέτρους του ΜΣ, μόνο η περίμετρος μέσης εμφάνισε συσχέτιση με τα επίπεδα της 25(OH)D ορού (p=0.014). Στον πληθυσμό των ατόμων που έπασχαν από ΜΣ δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφοροποίηση της 25(OH)D ορού σε ασθενείς με επιπρόσθετα ΧΝΝ (eGFR<60 ml/min/1.73m2). Αντίθετα οι ασθενείς που επιπρόσθετα του ΜΣ είχαν και μειωμένη σπειραματική διήθηση, βρέθηκε ότι είχαν επίπεδα 1,25(OH)2D σημαντικά μειωμένα έναντι αυτών με ΜΣ και eGFR>60ml/min/1.73m2 (39.2±16.1 pg/ml έναντι 56.7 ±17.7pg/ml, p<0.001). και υψηλότερη διάμεση τιμή PTH [92.1 (54.7, 132.9) pg/ml έναντι 51.6 (34.9, 80.1) pg/ml, p<0.001]. Σημαντικά αυξημένο ήταν και το ποσοστό ατόμων με τιμή παραθορμόνης ανώτερη των τιμών αναφοράς στην ομάδα αυτή: 64.3% (ή 36 εκ των 56 ατόμων) έναντι 30.4% (17/56 ατόμων). Συμπεράσματα. Τα επίπεδα 25(OH)D ορού (που είναι ο κύριος δείκτης των αποθηκών βιταμίνης D του οργανισμού) είναι χαμηλότερα σε υπέρβαρα/παχύσαρκα άτομα αλλά και σε άτομα με ΜΣ ανεξάρτητα από τα επίπεδα σπειραματικής διήθησης. Ωστόσο στην περίπτωση του ΜΣ, η απουσία συσχέτισης με τις επιμέρους παραμέτρους του συνδρόμου πλην της περιμέτρου μέσης δείχνουν ότι πιθανότερο η παχυσαρκία παρά το ΜΣ καθαυτό ευθύνεται για τα χαμηλά επίπεδα της 25(OH)D ορού. Καθοριστικός παράγοντας για την ύπαρξη μειωμένης 1,25(OH)2D,αυξημένης PTH ορού και συχνότητας ΔΥΠΘ, τόσο σε υπέρβαρα/παχύσαρκα όσο και σε άτομα με ΜΣ είναι ο μειωμένος eGFR και όχι η μειωμένη 25(OH)D. Το γεγονός αυτό εγείρει ερωτήματα για το κατά πόσον τα χαμηλά επίπεδα της 25(OH)D ορού συνιστούν πραγματική έλλειψη βιταμίνης D, αλλά και για το κατά πόσον το όριο επάρκειας των 30ng/ml, είναι υψηλό και θα πρέπει να επανεξεταστεί. Η ΧΝΝ επηρεάζει τα επίπεδα της 1,25(OH)2D ορού και της PTH ορού ισχυρότερα από αυτά της 25(OH)D, ενδεικτικό του ότι στην παθογένεση του ΔΥΠΘ της ΧΝΝ ο ρόλος άλλων παραγόντων (όπως η υπερφωσφαταιμία, η μείωση σύνθεσης καλσιτριόλης λόγω του μειωμένου αριθμού λειτουργικών νεφρώνων και αύξησης του FGF-23, η μείωση του αριθμού των VDR και η αντίσταση του σκελετού στις δράσεις της PTH) είναι καθοριστικότερος από τα τυχόν μειωμένα επίπεδα της 25(OH)D ορού.