Η αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων στη σήψη

Abstract

Activation of blood platelets is a typical finding in patients with systemic inflammation and sepsis. Platelet adhesion to endothelium has been shown to enhance the procoagulatory activity of endothelial cells, impairing microcirculation, thus, leading to organ dysfunction. However, experimental findings on platelet reactivity (PR) are contradictory and may vary according to species, the timing of the study, the location of platelets in the circulation, and the pathogenesis of sepsis. Increased platelet reactivity (HPR or HTPR), shows the activity of the P2Y₁₂ receptor, despite the concomitant inhibition of clopidogrel. These patients have an increased incidence of thrombotic /ischemic episodes, including stent thrombosis. On the other hand, recent data have associated sepsis with adverse cardiovascular events in patients admitted with bacteremia or respiratory infection. The primary endpoint of this study is to evaluate PR along the different stages of sepsis. Secondary endpoints include assessment of PR prognostic significance, estimate the underlying inflammatory response and evaluation platelet reactivity (PR) (P2Y₁₂ receptor- mediated) during sepsis and recovery in patients under clopidogrel. Patients presenting at our emergency department with signs of community-acquired infection were assigned according to presence or not of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) criteria and severity of disease, to three distinct subgroups of uncomplicated infection (presence of infection but absence of SIRS), sepsis and severe sepsis/septic shock (as per SEPSIS II definitions). A control group of healthy volunteers was used as comparison. PR was assessed using the bedside point-of-care VerifyNow assay, in P2Y12 reaction units (PRU) alongside with levels of major inflammatory markers and whole blood parameters. Additionally, patients with signs /symptoms of sepsis already on a maintenance dose of clopidogrel of 75 mg qd for cardiovascular events were included in this study. In total, 101 patients, 27 healthy volunteers, and 22 septic patients under clopidogrel were enrolled. PR is significantly increased and reversible during sepsis compared to uncomplicated infection and healthy controls (244 ± 66.7 vs. 187.33 ± 60.98, p <0.001 and 192.17 ± 47.51 , p <0.001 respectively). In severe sepsis, PR did not differ significantly compared to other groups. The stage of sepsis represents uniquely 15.5% of platelet reactivity variation. PRU> 253 has a specificity and sensitivity of 91.2% and 40.8% respectively and AUC 0.683 (95% CI 0.595-0.762). The SOFA score had AUC 0.824 (95% CIs 0.747-0.886), while qSOFA revealed a fair discriminative accuracy: AUC 0.739 (95% CIs 0.654-0.813). SOFA compared to qSOFA had better diagnostic accuracy, while adding PRU to SOFA and qSOFA significantly increased their c-statistic (p <0.001), while the AUC between SOFA and qSOFA-PRU did not differ significantly (p = 0, 4). ]. HPR was observed in 77% and 29% of patients during sepsis and recovery, respectively, showing a significant decrease in PRU values during follow-up (mean ± SD 240.7 ± 58.3 vs. 179.5 ± 58, 4, 95% CI (-102.7, - 39.76), p = 0.0002]. Platelet reactivity increases significantly and reversibly in sepsis, but not in single infection or severe sepsis compared to healthy controls. Moreover, sepsis can favor HPR, which is reversed upon recovery. A change in the antiplatelet regimen may be required during the infection. In addition, Bedside assessment of PR may provide robust discriminative accuracy in the early diagnosis of septic patients.

H ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων αποτελεί τυπικό εύρημα σε ασθενείς με σήψη. Τα αιμοπετάλια προάγουν την διέγερση του ανοσοποιητικών κυττάρων, παράγουν ανοσοτροποιητικούς παράγοντες, ενώ η προσκόλληση τους στο ενδοθήλιο μπορεί να οδηγήσει σε παρεμπόδιση της μικροκυκλοφορίας και σε δυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων. Ωστόσο, τα πειραματικά ευρήματα για την αντιδραστικότητα των αιμοπετάλιων (PR) είναι αντιφατικά και ενδέχεται να ποικίλλουν ανάμεσα στα είδη, στο χρόνο εκτέλεσης της μελέτης, τη θέση των αιμοπεταλίων στην κυκλοφορία και την παθογένεση της σήψης. Η αυξημένη αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια θεραπείας (HPR ή HTPR) με κλοπιδογρέλη, δείχνει ενεργότητα των P2Y₁₂ υποδοχέων, παρά την ταυτόχρονη φαρμακευτική αναστολή τους. Οι ασθενείς αυτοι εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση θρομβωτικών/ ισχαιμικών επεισοδίων συμπεριλαμβανομένης και της θρόμβωσης του stent. Από την άλλη πλευρά, πρόσφατα δεδομένα έχουν συσχετίσει τη σήψη με ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς που εισάγονται με βακτηριαιμία ή αναπνευστική λοίμωξη. Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης αυτής αποτελεί η αξιολόγηση της αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων στα διάφορα στάδια της σήψης. Δευτερογενή καταληκτικά σημεία αποτελούν η εκτίμηση της προγνωστική αξίας της PR, η διερεύνηση της υποκείμενης φλεγμονώδους αντίδρασης και η εκτίμηση της αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων (PR)( μεσολαβούμενης από τον P2Y₁₂ υποδοχέα) κατά τη διάρκεια της σήψης και της ανάρρωσης σε ασθενείς υπό κλοπιδογρέλη. Ασθενείς που προσήλθαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών και εμφάνιζαν σημεία συστηματικής φλεγμονής στα πλαίσια λοίμωξης, κατετάγησαν σε ομάδες: μη επιπλακείσας λοίμωξης, σήψης και σοβαρης σήψης/σηπτικής καταπληξίας. Μια ομάδα από υγιείς εθελοντές χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα ελέγχου. Η αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων μετρήθηκε σε μονάδες P2Y₁₂ Reaction Units, εξεταζοντας τον υποδοχεα P2Y₁₂, κάνοντας χρήση της μεθόδου VerifyNow παράλληλα με μέτρηση επιπέδων σημαντικών φλεγμονωδών δεικτών και παραμέτρων ολικού αίματος, ενώ αξιολογήθηκε η προγνωστική αξία της PR. Επιπλέον, στη μελέτη εισήχθησαν ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία / συμπτώματα σήψης , και λαμβάνουν ήδη σε δόση συντήρησης κλοπιδογρέλη 75 mg qd για καρδιαγγειακά συμβάματα. Στη μελέτη αυτή συνολικά συμμετείχαν 101 ασθενείς σε διάφορα στάδια της σήψης, 27 υγιείς εθελοντές, και 22 σηπτικοί ασθενείς υπό κλοπιδογρέλη. Η PR αυξάνεται σημαντικά και αναστρέψιμα κατά τη διάρκεια της σήψης σε σύγκριση με τη μη επιπλεγμένη λοίμωξη και τους υγιείς μάρτυρες (244 ± 66,7 έναντι 187,33 ± 60,98, p <0,001 και 192,17 ± 47,51 PRU, p <0,001 αντίστοιχα). Σε σοβαρή σήψη, η PR δεν διέφερε σημαντικά σε σύγκριση με άλλες ομάδες. Το στάδιο της σήψης αντιπροσωπεύει μοναδικά το 15,5% της μεταβλητότητας της αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων. Η τιμή PRU > 253 έχει ειδικότητα και ευαισθησία 91,2% και 40,8% αντίστοιχα και AUC 0,683 (95% CI 0,595-0,762). Το SOFA score είχε AUC 0.824 (95% CIs 0.747-0.886), ενώ το qSOFA αποκάλυψε μια διακριτή διαφορά: AUC 0.739 (95% CIs 0.654-0.813). Το SOFA σε σύγκριση με το qSOFA είχε καλύτερη διαγνωστική ακρίβεια, ενώ η προσθήκη PRU στα SOFA και qSOFA αύξησε σημαντικά το c-στατιστικό τους (p <0,001), ενώ οι AUC μεταξύ SOFA και qSOFA-PRU δεν διέφεραν σημαντικά (p = 0,4). ]. Σε ασθενείς υπο θεραπεία, HPR παρατηρήθηκε σε 77% και 29% των ασθενών κατά τη σήψη και την ανάρρωση, αντίστοιχα, παρουσιάζοντας σημαντική μείωση των τιμών PRU κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης [μέσος όρος ± SD 240,7 ± 58,3 έναντι 179,5 ± 58,4, 95% CI (-102,7, - 39,76), ρ = 0,0002].Η αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων αυξάνει σημαντικά και αναστρέψιμα στην σήψη, αλλά όχι στην απλή λοίμωξη ή σοβαρή σήψη σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη μας δείχνει ότι η σήψη μπορεί να ευνοήσει την HPR, η οποία αντιστρέφεται κατά την ανάρρωση. Ενδεχομένως να απαιτείται μεταβολή του αντιαιμοπεταλιακού σχήματος κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Επιπλέον, η γρήγορη και εύκολη αξιολόγηση της PR παρά την κλίνη μπορεί να προσφέρει ισχυρή διακριτική ακρίβεια σε συνδυασμό με σκορ βαρύτητας όπως το qSOFA, στην έγκαιρη διάγνωση σηπτικών ασθενών, πιθανώς πριν φθάσουν σε δυσλειτουργία οργάνων.