Ο ρόλος των STAT μεταγραφικών παραγόντων στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία της παιδικής ηλικίας

Abstract

In recent decades, significant progress has been made both in diagnosis and treatment of ALL. This results in a disease previously thought to be "deadly," today, with improved diagnostic and therapeutic methods, considered "curable". In an effort to highlight possible mechanisms involved in leukemia, the interest of recent research has turned to genetic factors, mainly aiming at better understanding and treatment of the disease with more specific therapeutics.Signaling pathways seem to be important for this. One of the main intracellular signaling is Janus Kinase / Signal Transducer and Activation of Transcription (JAK / STAT).We investigated the transcript levels of genes STAT1, STAT3, STAT5A and STAT5B in the diagnostic samples of childhood ALL patients and compared them to those of healthy controls in order to characterize STAT gene expression in childhood ALL. As compared to controls, ALL patients exhibit markedly decreased transcript levels in all four genes investigated. STAT1 and STAT3 are significantly correlated in ALL patients as opposed to controls (P < 0.0005). Patients with low transcript levels of STAT1 and STAT3 survive, regardless of minimal residual disease status and relapse. Lower transcript levels appear in association with higher survival rate in the ALL patients. The identification of aberrant expression profiles provides insight into the role of STAT genes in the development of childhood ALL and enables development of patient-tailored therapeutic approaches in cases of resistant disease.

Οι νεοπλασίες της παιδικής ηλικίας αφορούν μόνο το 2% του συνόλου των κακοηθών νοσημάτων στις αναπτυγμένες χώρες. Τις τελευταίες δεκαετίες έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος, τόσο στη διάγνωση, όσο και στην αντιμετώπιση των νοσημάτων αυτών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, ένα νόσημα που παλαιότερα θεωρείτο «θανατηφόρο», σήμερα, με την βελτίωση των διαγνωστικών και θεραπευτικών μεθόδων, να θεωρείται «ιάσιμο». Επιδημιολογικές μελέτες έχουν προσπαθήσει κατά καιρούς να αναδείξουν τους πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνιση των κακοηθών νοσημάτων της παιδικής ηλικίας. Οι λευχαιμίες, και κυρίως η ΟΛΛ, έχουν μελετηθεί περισσότερο. Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται γενετικοί παράγοντες, περιβαλλοντικοί παράγοντες, καθώς και ιογενείς λοιμώξεις. Στην προσπάθεια ανάδειξης των πιθανών μηχανισμών που εμπλέκονται στη λευχαιμογένεση, το ενδιαφέρον των πιο πρόσφατων ερευνών έχει στραφεί στους γενετικούς παράγοντες, στοχεύοντας κυρίως στην καλύτερη κατανόηση αλλά και στην αντιμετώπιση του νοσήματος με πιο ειδικά θεραπευτικά μέσα. Αν και η επίδραση των παραπάνω παραγόντων στην εμφάνιση της λευχαιμίας είναι σαφώς καθορισμένη, οι ενδοκυττάριοι μηχανισμοί που μεσολαβούν δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως. Σημαντικό ρόλο φαίνεται να κατέχουν τα ενδοκυττάρια μονοπάτια αγωγής σήματος ( Signaling pathways). Μια από τις κυριότερες ενδοκυττάριες σηματοδοτήσεις αποτελεί η οδός Janus Kinase / Signal Transducer and Activation of Transcription (JAK/STAT). Η σχέση των STAT με βασικά γονίδια υποδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο της ενδοκυττάριας αυτής οδού στην αιμοποίηση και στην ρύθμιση της λειτουργίας των αιμοποιητικών κυττάρων. Επιπλέον μεταβολές της JAK/STAT οδού έχουν συσχετιστεί άμεσα ή έμμεσα με αιματολογικά νοσήματα.Αντικατοπτρίζοντας τον σημαντικό τους ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, αρκετές μελέτες έχουν αναδείξει την παθολογική ενεργοποίηση των STAT σε συμπαγείς όγκους και σε αιματολογικές κακοήθειες. Ειδικότερα όμως, η συνεχής ενεργοποίηση των STAT1 και κυρίως STAT3, STAT5a και STAT5b, έχει καταγραφεί τόσο στις οξείες όσο και στις χρόνιες λευχαιμίες, συσχετίζοντας τους και με συγκεκριμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες που σχετίζονται με την πρόγνωση της νόσου. Συγκεκριμένα οι FLT3-ITD θετικές λευχαιμίες (ΟΛΛ και ΟΜΛ), που χαρακτηρίζονται από δυσμενή πρόγνωση, ενεργοποιούν το STAT μεταγραφικό μονοπάτι. Συνεπώς, ένα ενδοκυττάριο μονοπάτι μεταγωγής σήματος που θα μπορούσε, αναμφισβήτητα, να αποτελέσει αντικείμενο μελέτης στα πλαίσια ανάπτυξης στοχευμένης θεραπείας, είναι αυτό των STAT μεταγραφικών παραγόντων. Η παρούσα μελέτη στοχεύει στην ταυτοποίηση της ενεργοποίησης των STAT γονιδίων στην παιδική ΟΛΛ καθώς και την ανάδειξη οποιαδήποτε πιθανής συσχέτισης της με συγκεκριμένα κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά ή στάδια ωρίμανσης του λευχαιμικού κυττάρου, δηλαδή του ανοσοφαινότυπου της λευχαιμίας. Επιπλέον μελετήσαμε και την έκφραση των STAT γονιδίων σε σχέση με την ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο και την επιβίωση.