Δυαδικά και τριαδικά υβριδικά υλικά τιτανίου και καδμίου με φυσιολογικά υποστρώματα σε βιολογικές εφαρμογές

Abstract

ABSTRACTThe aim of this study was the investigation of the chemical reactivity of the metal-ions Cd(II) and Ti(IV) with low molecular mass substrates, which mainly occur either as intermediates in various vital cellular biochemical processes or are present in biological fluids as cellular components of living organisms. The synthesis and isolation of well-characterized new binary and ternary compounds of cadmium and titanium with physiological and physiologically relevant organic ligands reflects the diverse spectrum of interactions of these metals with major classes of naturally occurring substrates. Α-hydroxycarboxylic acids and dicarboxylic acids were the main physiological classes of physiological substrates studied in this research. All novel compounds were fully characterized physicochemically, with techniques including elemental analysis, X-ray crystallography, FT-IR spectroscopy, nuclear magnetic resonance (NMR), and thermogravimetric analysis (TGA). The occurrence of luminescence in some of these compounds was also investigated. Finally, the biological influence of selected Cd(II)-(α-hydroxycarboxylic acid) systems (possible emergence of toxic profile) on cell cultures was pursued in order to investigate the role of cadmium speciation in toxicity effects and cell survival. In all cases, the emergence of toxicity of cadmium compounds with physiological substrates was time-, dose-, tissue- and structure-dependent.The involvement of titanium in everyday products, with a) the metal serving as a key biomaterial in the prosthetic and therapeutic medicine (implants) itself, and b) its direct contact-reactivity with physiological substrates as a consequence, was the second main reason of the investigation of the way(s)-mode(s) that the metal–ion of Ti(IV) elicits interactions from an environment similar (to the degree possible) to that found in biological fluids of living organisms. Consequently, the synthesis and isolation of novel hybrid titanium compounds with alpha-hydroxycarboxylic acids was an ostensible challenge in this thesis. New systems of Ti(IV) with quinic and a-hydroxyisobutyric acid (HIBA) were explored synthetically in aqueous media, with the arising materials being fully structurally and physicochemical characterized. The biological evaluation of the newly synthesized titanium compounds also took place in vitro and exhibited a non-toxic profile. The overall results of the physicochemical and biological study of the new titanium complex forms a) unravel the specific (bio)chemical profile of the metal ion Ti(IV), and b) lay the foundation for the design and synthesis of new titanium materials, collectively aiming at perusing key biological effect(s) in known (patho)physiologies (insulin-mimesis, anticancer and antimicrobial activity, etc.) and their applications in the pharmaceutical industry (therapeutics in allergies or active agents in pharmaceutical formulations).

ΠΕΡΙΛΗΨΗΑντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση της χημικής δραστικότητας των μεταλλοϊόντων του Cd(II) και τιτανίου Ti(IV) κατά την επαφή τους με μόρια, τα οποία κατά κύριο λόγο απαντώνται είτε ως ενδιάμεσες ενώσεις σε διάφορες βιοχημικές διεργασίες ζωτικής σημασίας, είτε απαντώνται ως συστατικά των κυττάρων ή βιολογικών υγρών των έμβιων οργανισμών. Η σύνθεση και απομόνωση καλά χαρακτηρισμένων νέων δυαδικών και τριαδικών ενώσεων του καδμίου και τιτανίου αντανακλά το αποτέλεσμα της μελέτης της αλληλεπίδρασης των υπό εξέταση μετάλλων με σημαντικές κατηγορίες φυσιολογικών υποστρωμάτων. Τα φυσιολογικά υποστρώματα, τα οποία μελετήθηκαν στην παρούσα ερευνητική προσπάθεια, ήταν τα α-υδροξυκαρβοξυλικά οξέα και τα δικαρβοξυλικά οξέα. Οι νέες ενώσεις χαρακτηρίστηκαν πλήρως με φυσικοχημικές μεθόδους χαρακτηρισμού που περιλαμβάνουν στοιχειακή ανάλυση, κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ, φασματοσκοπία υπερύθρου, φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού και θερμοσταθμική ανάλυση. Ακόμη, διερευνήθηκε η εμφάνιση του φαινομένου της φωταύγειας ορισμένων από τις παραπάνω ενώσεις, ιδιότητα η οποία προσδίδει προστιθέμενη αξία στα υλικά που την εμφανίζουν. Ακολούθησε, περαιτέρω, η βιολογική αξιολόγηση (ενδεχόμενη ανάπτυξη τοξικού προφίλ) κάποιων από τα παραπάνω συστήματα ενώσεων καδμίου, με σκοπό κυρίως τη διερεύνηση του ρόλου της ειδοκατανομής του καδμίου στην ανάπτυξη τοξικότητας και επίδραση στο βαθμό της κυτταρικής επιβίωσης. Σε κάθε περίπτωση η ανάπτυξη της τοξικότητας των ενώσεων του καδμίου με τα φυσιολογικά υποστρώματα που χρησιμοποιήθηκαν ήταν δομο-, δοσο-, και χρονο-εξαρτώμενη.Η συμμετοχή του τιτανίου σε προϊόντα καθημερινής χρήσης, καθώς και το ίδιο το μέταλλο ως βιοϋλικό στον τομέα της προσθετικής και θεραπευτικής ιατρικής, με άμεση συνέπεια την επαφή του μετάλλου με φυσιολογικά υποστρώματα, αποτέλεσε το ερέθισμα της διερεύνησης του τρόπου μέσω του οποίου το μεταλλοϊόν του τιτανίου (Ti(IV)) αντιδρά σε περιβάλλον όμοιο (όσο είναι εφικτό) με αυτό που απαντάται στα βιολογικά υγρά των έμβιων οργανισμών. Ως εκ τούτου, η σύνθεση και απομόνωση νέων υβριδικών ενώσεων τιτανίου με α-υδροξυκαρβοξυλικά οξέα, αποτέλεσε το δεύτερο αντικείμενο-στόχο της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Τα νέα συστήματα Ti(IV)-με κινικό οξύ και α-υδροξυ ισοβουτυρικό οξύ (ΗΙΒΑ), χαρακτηρίστηκαν πλήρως δομικά, και φασματοσκοπικά. Ακολούθησε βιολογική αξιολόγηση των νεοσυσταθέντων ενώσεων τιτανίου, η οποία απέδειξε το ατοξικό τους προφίλ. Τα συνολικά αποτελέσματα της χημικής και βιολογικής μελέτης των νέων μορφών τιτανίου, αφενός μεν διαλευκάνουν το ιδιαίτερο (βιο)χημικό προφίλ που εμφανίζει το μεταλλοϊόν του τιτανίου (Ti(IV)), αφετέρου δε θέτει τις βάσεις για το σχεδιασμό και σύνθεση νέων υλικών τιτανίου, με σκοπό την προώθησή τους σε βιολογικές μελέτες πιθανών βιολογικών δράσεων (ινσουλινομίμηση, αντικαρκινική και αντιμικροβιακή δράση κ.ά.) και εφαρμογών τους στον τομέα της φαρμακευτικής βιομηχανίας.