Σύνθεση και μελέτη δομής - δραστικότητας παραγώγων του κοστικού οξέος κατά της δράσης της Varroa Destructor στην ευρωπαϊκή μέλισσα Apis mellifera

Abstract

In this thesis, the design, synthesis and biological activity studies of a series of costicacid analogs is described.Costic acid is a sesquiterpene-type monocarboxylic acid which has been isolatedfrom the plant Dittrichia Viscosa, known to the local population by the common name‘Ακονιζα’ (Aconiza).Recent studies have shown that costic acid acts as an acaricide against a bee parasiteknown as Varroa Destructor.In an effort to synthesize costic acid analogs with activity greater than that of theparent compound and considering the information that some diacids such as oxalicacid act as acaricides against V. Destructor, a series of costic acid congeners weredesigned, synthesized and studied for biological activiy. These compounds contain thecostic acid decalin carbon framework connected to dicarboxylic side chains.The first synthetic approach is focused on the synthesis of malonic acid derivativesusing the of malonic synthesis methodology. The synthetic routes that were selectedusing as starting materials beta-tetralone or decalone systems were not particularlysuccessful, giving either side products or the desired analogs in very small yields.The second synthetic approach includes the synthesis of of succinic acid derivativesthat were connected to the decalin skeleton under Stobbe reaction conditions. Thismethodology proved to be particularly successful, yielding a number of analogs andresulting in the preparation of 2-[(2R,4aR,8aR)-4a-methyldecahydro-2-naphthalenyl]butanedioic acid, wherein the desired enantioselectivity was achieved inthe construction of the three stereogenic centres in the decalin skeleton of themolecule.In order to define the pharmacophore part of costic acid, the synthesized analogs weretested for acaricidal activity against the V. destructor. The results are analyzed interms of the structure-activity relationship studies of these analogs.

Στη Διδακτορική αυτή Διατριβή περιγράφεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και οι μελέτες βιολογικής δραστικότητας μίας σειράς αναλόγων του κοστικού οξέος.Το κοστικό οξύ είναι ένα σε σκιτερπενικό μονοκαρβοξυλικό οξύ το οποίο έχει απομονωθεί από το φυτό Dittrichia Viscosa, γνωστό στον τοπικό πληθυσμό με την κοινή ονομασία Ακονιζά. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το κοστικό οξύ δρα ως ακαρεοκτόνο κατά του παρασίτου της μέλισσας που ονομάζεται Varroa Destructor.Σε μία προσπάθεια σύνθεσης αναλόγων του κοστικού οξέος με δραστικότητα μεγαλύτερη αυτής της μητρικής ένωσης και σε συνδυασμό με την πληροφορία ότι υπάρχουν διοξέα όπως το οξαλικό οξύ, που έχουν ακαρεοκτόνο δραση κατά της V.destructor, σχεδιάστηκαν, συντέθηκαν και μελετήθηκαν παράγωγα τα οποία εμπεριέχουν το βασικό δεκαλινικό σκελετό του κοστικού οξέος συνδεδεμένο με δικαρβοξυλικές πλευρικές αλυσίδες. Η πρώτη συνθετική προσέγγιση επικεντρώθηκε στην σύνθεση παραγώγων του μηλονικού οξέος με χρήση της μεθοδολογίας της μηλονικής σύνθεσης. Οι συνθετικές πορείες που επιλέχθηκαν με αρχικές ουσίες την β-τετραλόνη ή την 2-δεκαλόνη δεν υπήρξαν ιδιαίτερα επιτυχείς, δίνοντας είτε σειρά παραπροϊόντων είτε τα επιθυμητά ανάλογα σε πολύ μικρά ποσοστά.Η δεύτερη συνθετική προσέγγιση περιέλαβε τη σύνθεση παραγώγων του σουκινικού οξέος το οποίο συνδέθηκε με το δεκαλινικό σκελετό με τις συνθήκες της αντίδρασηςStobbe. Η μεθοδολογία αυτή αποδείχθηκε ιδιαίτερα επιτυχής δίνοντας μία σειρά αναλόγων και καταλήγοντας στην παρασκευή του 2-[(2R,4aR,8aR)-4a-μέθυλοδεκαϋδρο-2-ναφθαλένυλο]βουτανοδιοϊκού οξέος, όπου επιτεύχθηκε η επιθυμητή εναντιοεκλεκτικότητα στη σύνθεση και των τριών στερεογονικών κέντρων του δεκαλινικού σκελετού του μορίου.Για τον προσδιορισμό του φαμακοφόρου τμήματος του κοστικού οξέος, τα ανάλογα που συντέθηκαν μελετήθηκαν για την ακαρεοκτόνο δράση τους κατά της V. destructor. Τα αποτελέσματα αναλύονται με όρους μελέτης σχέσεων δομής δραστικότητας των αναλόγων αυτών