Μελέτη των αλλοιώσεων μικρών και μεγάλων αγγείων σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, autoimmune, systemic inflammatory disease accompanied by increased cardiovascular morbidity and mortality. The aim of the present study was to investigate morphological and functional alterations of small and large vessels in patients with RA, and identify predisposing factors and potential associations with the estimated cardiovascular risk. In addition, hemodynamic parameters were non-invasively obtained and the role of a novel cardiac biomarker, galectin-3, was assessed.A total of 104 patients with RA and 52 volunteers free from any known health problems were studied. Aortic stiffness was assessed by measurement of carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) and central augmentation index. Carotid atherosclerosis was evaluated by measurement of carotid intima-media thickness (cIMT) and the detection of atherosclerotic plaques with ultrasound. Evaluation of small vessels included a) calculation of arteriolar and venular diameters, as well as their ratio, in retinal photographs, by use of specifically designed software, b) nailfold capillaroscopy, for the detection of microhemorrhages and the quantitative assessment of capillary rarefaction using semiautomated software, c) applanation tonometry for the assessment of myocardial perfusion with subendocardial viability ratio (SEVR), and d) 24hour urine collection for the estimation of microalbuminuria. In addition, 24hour ambulatory blood pressure measurement and impedance cardiography were applied. 10-year risk of general cardiovascular disease was estimated from the Framingham Heart Study. Galectin-3 levels were measured in serum samples with ELISA.Patients with RA, compared to controls, presented significantly higher levels of PWV and cIMT, and increased prevalence of atherosclerotic plaques in the carotid arteries. Patients with RA exhibited significantly narrower retinal arterioles and decreased retinal arteriovenous ratio; decreased dermal capillary density and increased prevalence of microhemorrhages, as well as lower SEVR, whereas microalbuminuria did not differ. Patients with RA free from cardiovascular comorbidities (n=47), compared to controls, presented statistically significant differences from the microvascular fields only, in particular, narrower retinal arterioles and wider retinal venules, more pronounced dermal capillary rarefaction and decreased SEVR. Inflammation was independently associated with retinal microvascular alterations and dermal capillary rarefaction. 24hour ambulatory blood pressure monitoring and impedance cardiography showed impaired nocturnal blood pressure fall and increased thoracic fluid content index, respectively, in patients compared to controls. Patients’ estimated cardiovascular risk was strongly associated (p≤0,001) with PWV, cIMT, the estimated retinal arteriolar diameter and the number of dermal capillaries. Finally, galectin-3 levels were significantly elevated among patients compared to controls, yet not in the subgroup of patients without cardiovascular comorbidities. Galectin-3 was independently associated with cardiac output and systemic vascular resistance.In conclusion, macrovascular involvement in patients with RA, who present low levels of systemic inflammation and adequately controlled disease in an outpatient setting, is primarily a consequence of classical cardiovascular risk factors. However, subclinical microvascular impairment is prominent even in the absence of cardiovascular comorbidities. Functional and morphological alterations of the microvasculature are associated with inflammation and cardiovascular risk and might be considered as more sensitive and earlier affected markers of angiopathy in RA.

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μία αυτοάνοση, συστηματική, χρόνια φλεγμονώδης νόσος, που συνοδεύεται από αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Σκοπός ήταν η μελέτη μορφολογικών και λειτουργικών αλλοιώσεων των μικρών και μεγάλων αγγείων σε ασθενείς με ΡΑ και η αναζήτηση προγνωστικών παραγόντων και πιθανών συσχετίσεων με τον εκτιμώμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Επιπλέον, προσδιορίστηκαν αιμοδυναμικές παράμετροι μη επεμβατικά και αξιολογήθηκε ο ρόλος ενός νέου βιοδείκτη καρδιακής νόσου, της galectin-3. Μελετήθηκαν 104 ασθενείς με ΡΑ και 52 εθελοντές χωρίς γνωστά προβλήματα υγείας. Αξιολογήθηκε η αορτική σκληρία, με τη μέτρηση της καρωτιδομηριαίας ταχύτητας σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV) και του κεντρικού αυξητικού δείκτη, και η αθηροσκλήρωση καρωτίδων, με τον προσδιορισμό του πάχους έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων (carotid intima-media thickness, cIMT) και την αναζήτηση αθηροσκληρωτικών πλακών υπερηχογραφικά. Για την αξιολόγηση των μικρών αγγείων, πραγματοποιήθηκε α) υπολογισμός των διαμέτρων αρτηριών και φλεβών και του λόγου αυτών σε φωτογραφίες αμφιβληστροειδούς, με τη βοήθεια ειδικού λογισμικού, β) τριχοειδοσκόπηση, για την καταγραφή μικροαιμορραγιών στην κοίτη των ονύχων και την ποσοτική εκτίμηση της αγγειακής ερήμωσης χρησιμοποιώντας ημιαυτόματο λογισμικό καταμέτρησης των τριχοειδών, γ) τονομετρία επιπέδωσης για την αξιολόγηση της αιμάτωσης του μυοκαρδίου με τον δείκτη υπενδοκαρδιακής βιωσιμότητας (subendocardial viability ratio, SEVR), και δ) συλλογή ούρων 24ώρου για τον προσδιορισμό της μικρολευκωματινουρίας. Επιπρόσθετα, εφαρμόστηκε 24ωρη καταγραφή αρτηριακής πίεσης και η μέθοδος της θωρακικής ρεογραφίας. Ο 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος υπολογίστηκε από την Framingham Heart Study. Τα επίπεδα galectin-3 στον ορό μετρήθηκαν με τη μέθοδο ELISA.Οι ασθενείς, σε σύγκριση με τους μάρτυρες, παρουσίαζαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο PWV και cIMT, με μεγαλύτερη συχνότητα αθηρωματικών πλακών στις καρωτίδες. Στους ασθενείς με ΡΑ βρέθηκαν στατιστικά σημαντικά στενότερες αρτηρίες με χαμηλότερο λόγο αρτηριών-φλεβών αμφιβληστροειδούς, ελαττωμένος αριθμός τριχοειδών δέρματος με μεγαλύτερη συχνότητα μικροαιμορραγιών, και χαμηλότερος SEVR, χωρίς διαφορά στη μικρολευκωματινουρία. Στους ασθενείς με ΡΑ χωρίς καρδιαγγειακές συννοσηρότητες (n=47), σε σχέση με τους μάρτυρες, βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μόνο από τα μικρά αγγεία, με στενότερες αρτηρίες και ευρύτερες φλέβες αμφιβληστροειδούς, μεγαλύτερη αραίωση τριχοειδών δέρματος και χαμηλότερο SEVR. Τα επίπεδα φλεγμονής συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τις αλλοιώσεις των αγγείων του αμφιβληστροειδούς και την αγγειακή ερήμωση των τριχοειδών δέρματος. Η 24ωρη καταγραφή αρτηριακής πίεσης και η θωρακική ρεογραφία έδειξαν χαμηλότερη νυχτερινή πτώση της αρτηριακής πίεσης, και υψηλότερο δείκτη περιεκτικότητας υγρών στο θώρακα, αντίστοιχα, στους ασθενείς έναντι των μαρτύρων. Ο εκτιμώμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος των ασθενών συσχετίστηκε ισχυρά (p≤0,001) με την PWV, το cIMT, τη διάμετρο των αρτηριών του αμφιβληστροειδούς, και τον αριθμό τριχοειδών δέρματος. Τέλος, σημαντικά υψηλότερα επίπεδα galectin-3 βρέθηκαν στους ασθενείς έναντι των μαρτύρων, όχι όμως και στην υποομάδα των ασθενών χωρίς καρδιαγγειακές συννοσηρότητες, με ανεξάρτητη συσχέτιση αυτής με την καρδιακή παροχή και τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις. Συνεπώς, σε ασθενείς με ΡΑ με χαμηλά επίπεδα συστηματικής φλεγμονής και ικανοποιητική ρύθμιση της νόσου σε επίπεδο Εξωτερικών Ιατρείων, η προσβολή των μεγάλων αγγείων αποτελεί πρωτίστως συνάρτηση των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο, η υποκλινική προσβολή των μικρών αγγείων υφίσταται ακόμα και απουσία καρδιαγγειακών συννοσηροτήτων. Λειτουργικές και μορφολογικές αλλοιώσεις των μικρών αγγείων παρουσιάζουν συσχέτιση με τη φλεγμονή αλλά και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και θα μπορούσαν να θεωρηθούν πιο ευαίσθητοι και πρώιμα επηρεασμένοι δείκτες αγγειοπάθειας σε έδαφος ΡΑ.