Εφαρμογή του κανονιστικού πλαισίου σχεδιασμού και διακινδύνευσης της ποιότητας στην ανάπτυξη ταχέως διαλυόμενων σφαιριδίων

Abstract

The pharmacotechnical form of pellets present multiple therapeutic and technical advantages, which are attributed to their increased surface, their enhanced flowability and their uniform size and shape. The direct pelletization process is characterized as an attractive alternative to other pelletization techniques as it is a single pot, quick and efficient method, performed in one stage. Design of experiments (DoE), constitutes a set of powerful techniques that leads to the characterization and optimization of a process, through the determination of the most important factors and interactions that influence the important quality characteristics (responses) of the finished product. Effervescent dosage forms are the main category that combines the stability of solid dosage forms and the ease of administration and enhanced acceptance from people with swallowing difficulties of liquid dosage forms. Objective. The objective of the current study was the development, characterization and optimization of rapidly soluble pellets’ manufacturing process, with the use of mixture of effervescent ingredients and soluble excipients, in a fluid bed rotary processor. Moreover, the produced pellets will be able to be administered after being filled in hard gelatin capsules, after being dissolved in the appropriate water quantity or directly in the oral cavity. Finally, the incorporation of active ingredients in the technological platform was studied as well as the mapping of the under discussion process according to the relevant guidelines. Production method and pellets’ characterization. The pellets were prepared with the tangential spray technique in a rotor granulator (Glatt GPCG3, Glatt GmbH, Dresden, Germany) equipped with a powder feeder. The evaluation of the pellets was performed using an Image Analysis System (Leica Qwin V. 2.3, Leica Imaging Systems, Cambridge, England). The Geometric Mean Diameter (GMD), the Geometric Standard Deviation (GSD) and the sphericity factor eR were estimated by the analysis of samples comprising 200 pellets. The analysis was performed using Design Expert® V. 9.0.5.1, Stat-ease Inc, Minneapolis. Experimental design - Results. After the evaluation of previous techniques and finalization of the preliminary studies a risk assessment was applied so as to select the formulation and process factors that potentially affect the critical quality characteristics of the product. These factors were being reevaluated after each design so as to verify the process of the study. Initially a number of experimental designs without active substance was performed. The first design applied was a fractional factorial with 5 factors (Secondary filler, binding material quantity, additional spheronization time, secondary filler quantity, binding material spray rate) and 22 trials for the evaluation of potential important factors. This resulted in the stabilization of the spheronization type as well as the type (xylitol) and the quantity (280g) of the secondary filler, while the quantity and the spray rate of the binding material were selected for further optimization. The proportion of the effervescent component (Sodium bicarbonate, citric acid, tartaric acid) was studied afterwards, through a mixture design with 9 trials and significant effect was observed for the three responses (GMD, GSD and eR) and the proportion of the effervescent components was fixed by the use of Desirability Function technique (citric acid: tartaric acid: sodium bicarbonate – 15.3: 31.3: 53.4). The next step was the application of the powder feeder to the process so as to enhance pellet sphericity and process yield. This was evaluated through a full factorial design with 3 factors (material, addition rate, quantity) and 14 trials and resulted in the selection of sodium bicarbonate as the material added and its quantity along with the addition rate were forwarded for further investigation. After the stabilizing some of the factors and selecting those qualified for further study, the optimization took place through a central composite design with the 4 selected factors and 30 trials in total. The mathematical models that describe the effect of the factors on the responses and their interactions derived and the factors were optimzed using the Desirability Function. All the above mentioned trials had a good yield and all pellets disintegrated in less than 30 seconds. Once the optimization of the placebo mixture and the verification of the results was concluded, the addition to the optimum composition a number of active ingredients with the appropriate properties took place. The active ingredients tested were: Dexamethasone sodium phosphate, prednisolone sodium phosphate, montelucast sodium and desloratadine. They were analyzed for the critical quality attributes and the one for further study was selected.The first design after the incorporation of the active ingredient concerned the identification of its optimum proportion compared to the rest of the ingredients. A mixture design with 9 experiments was applied. Based on the models that derived the mixture factors were optimized (Active ingredient: filler mixture: effervescent components mixture – 2.0: 70.0: 28.0). Once the quantities of the components were finalized, the optimization of the significant factors that were identified through the study of the placebo mixture and the determination of the design space took place, with the execution of a central composite design with 3 factors and 17 trials. Significant models derived for the GMD and eR that were in accordance with those of the previous central composite design. With the utilization of these models the mapping of the process was achieved and the operational space was specified, according to the relevant guidelines. The next stage was the evaluation and verification of the adequate quality of the pellets manufactured according to parameters within the design space on the critical quality attributes already described but also on their stability (to all ICH conditions, normal, intermediate and accelerated) as well as their organoleptic properties. Conclusions. With the current study we achieved a successful approach a manufacturing process of completely soluble effervescent pellets with the technique of direct pelletization through the experimental design approach. During the initial stages of the development the significant factors were screened, which were further evaluated, providing important process know how, that constitutes requirement of the current regulatory framework for the pharmaceutical products (ICH Q8, “Product Development”). The developed process can be considered adequate for the production of sensitive to humidity pharmaceutical products and has the possibility to lead to medicines acceptable for administration to paediatric populations.

Τα σφαιρίδια ως φαρμακοτεχνική μορφή εμφανίζουν πολυάριθμα θεραπευτικά και τεχνικά πλεονεκτήματα, που αποδίδονται στην αυξημένη επιφάνειά τους, τις ρεολογικές τους ιδιότητες και την ομοιομορφία του μεγέθους τους. Η άμεση σφαιροποίηση αποτελεί μία ιδιαίτερα ελκυστική μέθοδο παραγωγής σφαιριδίων καθώς λαμβάνει χώρα σε κλειστή διάταξη, είναι ταχεία και αποτελεσματική και εκτελείται σε ένα στάδιο. Ο Πειραματικός Σχεδιασμός (Design of experiments-DoE), αποτελεί μία ισχυρή ομάδα τεχνικών που επιτελούν το χαρακτηρισμό και τη βελτιστοποίηση μίας διεργασίας μέσω της αναγνώρισης των σχέσεων που συνδέουν τις σημαντικές παραμέτρους (παράγοντες) με τα χαρακτηριστικά ποιότητας (αποκρίσεις) του προϊόντος. Οι αναβράζουσες φαρμακοτεχνικές μορφές αποτελούν την κατ’ εξοχήν κατηγορία που συνδυάζει τη σταθερότητα των στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών και την ευκολία χρήσης και την αυξημένη αποδοχή από άτομα με δυσκολία στην κατάποση δισκίων των υγρών μορφών. Σκοπός. Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η ανάπτυξη, μελέτη και βελτιστοποίηση μίας διεργασίας παραγωγής ταχέως διαλυόμενων σφαιριδίων, με τη χρήση μίγματος αναβράζοντων συστατικών και ευδιάλυτων εκδόχων, σε ρευστή κλίνη με χρήση ρότορα. Επιπλέον, μελετήθηκε η προσθήκη δραστικών συστατικών στην τεχνολογική πλατφόρμα που προέκυψε καθώς και η χαρτογράφηση της εν λόγω διεργασίας σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.Διεργασία παραγωγής και χαρακτηρισμός σφαιριδίων. Η παραγωγή των σφαιριδίων έλαβε χώρα με εφαπτομενικό ψεκασμό σε διάταξη ρευστής κλίνης με ρότορα (Glatt GPCG3, Glatt GmbH, Dresden, Germany), εξοπλισμένης με τροφοδότη κόνεως. Ο χαρακτηρισμός των σφαιριδίων έλαβε χώρα με σύστημα ανάλυσης εικόνας και χρήση κατάλληλου λογισμικού (Image Analysis System, Leica Qwin V. 2.3, Leica Imaging Systems, Cambridge, England). Υπολογίστηκε η Γεωμετρική Μέση Διάμετρος (GMD), η Γεωμετρική Τυπική Απόκλιση (GSD) και ο δείκτης σφαιρικότητας eR από ένα δείγμα 200 σφαιριδίων ανά παρτίδα. Τα αποτελέσματα για όλους τους σχεδιασμούς εκτιμήθηκαν μέσω των τεχνικών του πειραματικού σχεδιασμού (με χρήση του λογισμικού Design Expert® V. 9.0.5.1, Stat-ease Inc, Minneapolis). Πειραματικός σχεδιασμός - Aποτελέσματα. Με το πέρας της μελέτης τροποποίησης προηγούμενων τεχνικών και των προκαταρκτικών πειραμάτων πραγματοποιήθηκε μελέτη αξιολόγησης επικινδυνότητας προκειμένου να επιλεγούν οι παράγοντες μορφοποίησης και διεργασίας που δυνητικά επηρεάζουν τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας του τελικού προϊόντος. Οι παράγοντες αυτοί επαναξιολογήθηκαν έπειτα από κάθε σχεδιασμό ούτως ώστε να παρουσιάζεται η πρόοδος της μελέτης. Στις πρώτες μελέτες πραγματοποιήθηκε μια σειρά πειραματικών σχεδιασμών χωρίς την παρουσία δραστικού συστατικού. Αρχικά εφαρμόστηκε ένας κλασματικός παραγοντικός σχεδιασμός 5 παραγόντων (Σύσταση μίγματος αραιωτικών, ποσότητα συνδετικού υλικού, χρόνος σφαιροποίησης, ποσότητα δευτερεύοντος αραιωτικού και ρυθμός ψεκασμού συνδετικού υλικού) με 22 πειράματα για την αρχική διερεύνηση των σημαντικών παραγόντων της διεργασίας. Αποτέλεσμα ήταν η σταθεροποιήση του χρόνου σφαιροποίησης καθώς και του τύπου (ξυλιτόλη) και της ποσότητας (280g) του δευτερεύοντος αραιωτικού, ενώ προς περαιτέρω μελέτη επιλέχθηκαν η ποσότητα και ο ρυθμός ψεκασμού του συνδετικού υλικού. Στη συνέχεια μελετήθηκε η αναλογία των αναβράζοντων συστατικών (κιτρικό οξύ, τρυγικό οξύ και διττανθρακικό νάτριο) μέσω ενός σχεδιασμού τύπου μίγματος με 9 δοκιμές και παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση και στις τρεις υπό μελέτη αποκρίσεις (GMD, GSD και eR) και μέσω της τεχνικής της Συνάρτησης Επιθυμίας οριστικοποιήθηκε η αναλογία των αναβράζοντων συστατικών (κιτρικό οξύ:τρυγικό οξύ:Διττανθρακικό νάτριο – 15.3:31.3:53.4).Το επόμενο στάδιο ήταν η προσθήκη στη διεργασία του τροφοδότη κόνεως προκειμένου να βελτιωθεί η σφαιρικότητα και η απόδοση της διεργασίας. Εξετάστηκε μέσω ενός πλήρη παραγοντικού σχεδιασμού με 3 παράγοντες (υλικό, ρυθμός προσθήκης υλικού, ποσότητα υλικού) και 14 δοκιμές και προέκυψε η σταθεροποίηση του διττανθρακικού νατρίου ως υλικό επιλογής. Προωθήθηκαν προς περαιτέρω μελέτη η ποσότητα και ο ρυθμός προσθήκης του. Έπειτα από τη σταθεροποίηση κάποιων εκ των παραγόντων και επιλογή αυτών προς περαιτέρω μελέτη πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση μέσω ενός κεντρικού σύνθετου σχεδιασμού με 4 παράγοντες (ποσότητα συνδετικού υλικού, ρυθμός προσθήκης συνδετικού υλικού, ποσότητα και ρυθμός προσθήκης υλικού που προστίθεται μέσω του τροφοδότη κόνεως) και συνολικά 30 πειράματα. Προέκυψαν οι σχέσεις που περιγράφουν την επίδραση των παραγόντων στις αποκρίσεις και τις μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις και μέσω της Συνάρτησης Επιθυμίας βελτιστοποιήθηκαν οι εν λόγω παράγοντες. Όλες οι δοκιμές παρουσίασαν καλή απόδοση και όλα τα σφαιρίδια αποσαθρώθηκαν σε λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα.Το επόμενο βήμα έπειτα από την βελτιστοποίηση του placebo μίγματος και την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων, ήταν η προσθήκη στη βέλτιστη σύνθεση δραστικών συστατικών με τις κατάλληλες ιδιότητες. Τα δραστικά συστατικά που δοκιμάστηκαν ήταν: δεξαμεθαζόνη νατριούχος φωσφορική, πρεδνιζολόνη νατριούχος φωσφορική, μοντελουκάστη νατριούχος και δεσλοραταδίνη. Μελετήθηκαν ως προς τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας και στη συνέχεια επιλέχτηκε το πρώτο για περαιτέρω μελέτη.Ο πρώτος σχεδιασμός έπειτα από την προσθήκη δραστικού αφορούσε τον προσδιορισμό της βέλτιστης αναλογίας του σε σχέση με τα υπόλοιπα συστατικά (δραστική ουσία, μίγμα αραιωτικών και μίγμα αναβράζοντων παραγόντων). Εφαρμόστηκε ένας σχεδιασμός τύπου μίγματος με 9 πειράματα. Μέσω των μοντέλων που προέκυψαν βελτιστοποιήθηκαν οι παράγοντες μορφοποίησης (Δραστικό συστατικό: μίγμα αραιωτικών: μίγμα αναβράζοντων συστατικών – 2.0 : 70.0: 28.0). Έπειτα από τον καθορισμό των ποσοτήτων των συστατικών μορφοποίησης πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση των σημαντικών παραγόντων που είχαν καθοριστεί από τη μελέτη του placebo μίγματος, καθώς και ο προσδιορισμός του πειραματικού χώρου. Χρησιμοποιήθηκε ένας Κεντρικός Σύνθετος Σχεδιασμός με 3 παράγοντες (ποσότητα συνδετικού υλικού, ποσότητα και ρυθμός προσθήκης υλικού από τον τροφοδότη κόνεως) και 17 δοκιμές. Σημαντικά μοντέλα προέκυψαν για το GMD και το eR τα οποία ήταν σε ακολουθία με αυτά του προηγούμενου αντίστοιχου σχεδιασμού. Μέσω αυτών των μοντέλων πραγματοποιήθηκε χαρτογράφηση της διεργασίας και αναγνωρίστηκε ο αποδεκτός λειτουργικός χώρος, σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες. Το επόμενο στάδιο ήταν η αξιολόγηση και η επιβεβαίωση της κατάλληλης ποιότητας των σφαιριδίων που παρήχθησαν εντός του εν λόγω χώρου τόσο ως προς τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας που έχουν προαναφερθεί αλλά και ως προς τη σταθερότητά τους (σε όλες τις ICH συνθήκες, κανονικές, ενδιάμεσες και επιταχυνόμενες) καθώς και τα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά τους. Συμπεράσματα. Με την παρούσα μελέτη προσεγγίστηκε αποτελεσματικά μία διεργασία παραγωγής πλήρως ευδιάλυτων αναβράζοντων σφαιριδίων με την τεχνική της άμεσης σφαιροποίησης μέσω των τεχνικών του πειραματικού σχεδιασμού. Στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης διαχωρίστηκαν οι σημαντικοί παράγοντες, οι οποίοι μελετήθηκαν στη συνέχεια περαιτέρω, παρέχοντας σημαντική τεχνογνωσία για τη διεργασία, που αποτελεί ζητούμενο του σύγχρονου κανονιστικού πλαισίου για τα φαρμακευτικά προϊόντα (ICH Q8, “Product Development”). Η νέα διεργασία μπορεί να θεωρηθεί κατάλληλη για την παραγωγή ευαίσθητων στην υγρασία φαρμακευτικών προϊόντων και έχει τη δυνατότητα να οδηγήσει σε προϊόντα αποδεκτά προς χρήση σε παιδιατρικούς πληθυσμούς.