Ανάπτυξη και χαρακτηρισμός φαρμακομορφών για παρειακή χορήγηση με τη χρήση δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης

Abstract

Personalized treatments afford an innovative and constantly evolving approach in health sciences, while being explored by researchers globally, in order to develop novel pharmaceuticals and treatments, as well as to improve the quality of life of individuals. In the context of personalized treatments, the patient is considered individually by taking into account physiological factors, such as gender, age, habits, as well as factors related to special populations, such as infants and the elderly. Personalization of the treatment provides the capability to determine the variability of symptoms of individuals, to adjust the dosage characteristics on-demand, and to co-administer more than one active ingredient. The development of state-of-the-art formulation processes, i.e. two-dimensional and three-dimensional printing, was key to the adoption of personalization in therapeutic approaches. Moreover, a wide range of the conducted research has been focused on further modifications and improvements of these technologies, to develop hybrid formulation processes and hybrid drug delivery systems. During the last decade, the two-dimensional printing technology has focused the interest of pharmaceutical research, due to the facile design and modification of digital patterns. The nature of this technology was gradually linked with the on-demand manufacturing of drug formulations and contributed to the personalization of the dose of the active compound and the divergence from the mass production of ‘one-size-fits-all’ products. The three-dimensional printing technology, belonging to the family of additive manufacturing processes, has recently emerged in the context of manufacturing trends. This technology is described by a broad range of scientific, industrial and social applications, providing the ability of rapid prototyping of objects, and, thus, was definitely adopted in the field of pharmaceutical technology. The approval of the first three-dimensionally printed pharmaceutical product (Spritam®, Aprecia Pharmaceuticals) from the FDA further incited the incorporation of this technology in the pharmaceutical field. However, the range of applications of the printing technologies has not uncovered their true potential, as an array of new approaches is still being explored. This fact reveals the evolving nature of the research activities, related to the incorporation of state-of-the-art technologies in the pharmaceutical field, and thus the gradual establishment of two- and three-dimensional printing technologies in the field of standard processes for pharmaceutical manufacturing. The scope of the current doctoral thesis has been determined, in accordance with the facts described in the previous sections, as a research and exploitation methodology of two- and three-dimensional printing technologies in the development of novel drug formulations, intended for the buccal administration of pharmaceutical compounds. Furthermore, the capabilities of coupling these technologies was explored as a unified manufacturing process, whereas alternative approaches in the application of three-dimensional printing in pharmaceutics has been further investigated. Three formulations for the buccal administration of active compounds were developed in the context of the doctoral thesis. The first formulation has been specifically prepared via the three-dimensional printing technique, to approach the development of multilayered buccal films, loaded with diclofenac sodium, with simultaneous incorporation of various concentrations of a permeation enhancer, and the additional manufacturing of a backing layer to promote the unidirectional release of the drug. The second study aimed to couple the two-dimensional inkjet printing with the fused deposition modeling technique, and the investigation of the interaction of these manufacturing methods, to achieve the incorporation of a thermosensitive active compound (ibuprofen) in the buccal films. In the third study, the two-dimensional and three-dimensional printing technologies were coupled, to utilize the capabilities of each method in the simultaneous incorporation of thermosensitive and thermostable active compounds (lidocaine hydrochloride and ketoprofen, respectively), the incorporation of a thermosensitive permeation enhancer (l-menthol), and the fabrication of a backing layer, to achieve the local co-administration of the substances in the buccal mucosa. In the context of conducting this doctoral thesis, an array of physicochemical and mechanical characterizations were carried out, as was as a broad range of in vitro and ex vivo studies, to evaluate and establish the individual or combinatorial utilization of the capabilities of two- and three- dimensional printing on the development of on-demand drug delivery systems intended for buccal administration.

Η εξατομίκευση της θεραπείας αποτελεί μια συνεχώς εξελισσόμενη προσέγγιση στις επιστήμες υγείας, η οποία διερευνάται ενδελεχώς από την παγκόσμια ερευνητική κοινότητα με γνώμονα την ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων και θεραπευτικών μεθόδων, καθώς και τη γενικότερη βελτίωση της ποιότητας ζωής του συνόλου των ατόμων της σύγχρονης κοινωνίας. Στο πλαίσιο της εξατομίκευσης της θεραπείας, ο ασθενής αντιμετωπίζεται ως μονάδα, και λόγω αυτού λαμβάνονται υπόψη φυσιολογικοί παράγοντες του ασθενούς, όπως το φύλο, η ηλικία, οι καθημερινές συνήθειες, αλλά και ειδικοί παράγοντες που σχετίζονται με ιδιαίτερες πληθυσμιακές ομάδες, όπως είναι τα βρέφη και οι ηλικιωμένοι. Μέσω της εξατομίκευσης προβλέπεται η μεταβλητότητα των συμπτωμάτων του εκάστοτε ασθενούς, τα προσαρμοσμένα δοσολογικά σχήματα τα οποία απαιτούνται κατά περίπτωση, και η συγχορήγηση περισσοτέρων της μίας δραστικών ουσιών. Καθοριστικό παράγοντα προς της υιοθέτηση της εξατομίκευσης στις θεραπευτικές προσεγγίσεις αποτέλεσε η ανάπτυξη τεχνολογιών αιχμής στον τομέα των διεργασιών μορφοποίησης, όπως οι τεχνολογίες δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης. Ταυτόχρονα, ένα μεγάλο εύρος της διενεργούμενης έρευνας παγκοσμίως έχει προσανατολιστεί προς την περαιτέρω βελτίωση αυτών των τεχνολογιών, με στόχο την ανάπτυξη υβριδικών μεθόδων μορφοποίησης και υβριδικών συστημάτων χορήγησης φαρμάκων. Η τεχνολογία δισδιάστατης εκτύπωσης συγκέντρωσε το ενδιαφέρον των ερευνητών της φαρμακευτικής τεχνολογίας κατά την τελευταία δεκαετία, καθώς παρέχει την ικανότητα προσχεδιασμού ψηφιακών προτύπων και άμεσης τροποποίησης αυτών. Σταδιακά, η υπόσταση της τεχνολογίας αυτής συνδέθηκε άρρηκτα με την κατ’ απαίτηση ανάπτυξη φαρμακομορφών, καθώς συνετέλεσε ίσως σημαντικότερα από κάθε άλλη μέθοδο μορφοποίησης στην εξατομίκευση της χορηγούμενης δόσης και την αποκλίνουσα τάση από τη μαζική παραγωγή φαρμακοτεχνικών μορφών τύπου ‘ενιαίου μεγέθους για όλους. Παράλληλα αναπτύχθηκε στους κύκλους των τεχνολογιών κατασκευής η τρισδιάστατη εκτύπωση, η οποία ανήκει στην οικογένεια των διεργασιών προσθετικής κατασκευής. Η τεχνολογία αυτή χαρακτηρίζεται από έναν ιδιαίτερα ευρύ χαρακτήρα εφαρμογών σε επιστημονικό, βιομηχανικό και κοινωνικό επίπεδο, λόγω της ικανότητας ταχείας πρωτοτυποποίησης αντικειμένων, γεγονός το οποίο αποδείχθηκε καθοριστικό στην υιοθέτησή της στον τομέα της φαρμακευτικής τεχνολογίας. Επιπλέον, η τεχνολογία αυτή απέκτησε υψηλή απήχηση στους ερευνητές του φαρμακευτικού τομέα, κυρίως μετά την έγκριση του πρώτου τρισδιάστατα εκτυπωμένου φαρμακευτικού προϊόντος (Spritam®, Aprecia Pharmaceuticals) από τον FDA. Υπάρχουν ωστόσο πολλές ανεξερεύνητες εφαρμογές αυτών των τεχνολογιών, καθώς νέες προσεγγίσεις συνεχίζουν να αξιοποιούνται σε παγκόσμια κλίμακα. Το γεγονός αυτό αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της εξέλιξης της ερευνητικής δραστηριότητας που σχετίζεται με την υιοθέτηση τεχνολογιών αιχμής στη φαρμακευτική, ενώ καθίσταται σταδιακά και με ομαλό τρόπο η θεμελίωση της δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στον κύκλο των πάγιων διεργασιών μορφοποίησης φαρμακευτικών προϊόντων. Σύμφωνα με τα προαναφερθέντα στοιχεία, ο στόχος της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ορίστηκε από μια μεθοδολογία παράλληλης διερεύνησης και αξιοποίησης των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στην ανάπτυξη καινοτόμων φαρμακοτεχνικών μορφών, οι οποίες προορίζονται για την παρειακή χορήγηση δραστικών ουσιών. Επιπλέον, διερευνήθηκε η δυνατότητα σύζευξης αυτών των τεχνολογιών ως ενιαία μέθοδος κατασκευαστικής διεργασίας και εξερευνήθηκε η ενσωμάτωση εναλλακτικών εφαρμογών της τρισδιάστατης εκτύπωσης στον τομέα της φαρμακευτικής τεχνολογίας. Στα πλαίσια της Διδακτορικής Διατριβής αναπτύχθηκαν τρεις φαρμακομορφές για παρειακή χορήγηση δραστικών ουσιών. Συγκεκριμένα, η πρώτη φαρμακομορφή παρασκευάσθηκε με τη μέθοδο τρισδιάστατης εκτύπωσης, ως μια προσέγγιση στην ανάπτυξη φορτωμένων με νατριούχο δικλοφαινάκη πολυστρωματικών παρειακών υμενίων, με ταυτόχρονη ενσωμάτωση διαφορετικών συγκεντρώσεων ενισχυτικού διαπέρασης διαμέσου του παρειακού επιθηλίου, και την προσθήκη υποστηρικτικής στοιβάδας, για την αποδέσμευση της περιεχόμενης δραστικής ουσίας προς μια κατεύθυνση. Η δεύτερη μελέτη είχε ως σκοπό τη σύζευξη της δισδιάστατης εκτύπωσης θερμικού ψεκασμού μελάνης (thermal inkjet printing) με τη μέθοδο μοντελοποίησης απόθεσης τήγματος (fused deposition modeling) και τη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης αυτών των δύο μεθόδων παρασκευής, προκειμένου να επιτευχθεί η ενσωμάτωση μιας θερμοευαίσθητης δραστικής ουσίας (ιβουπροφαίνη) στα παρειακά υμένια. Στην τρίτη μελέτη, πραγματοποιήθηκε η σύζευξη των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης, αξιοποιώντας τις δυνατότητες της κάθε μεθόδου στην ταυτόχρονη ενσωμάτωση θερμοανθεκτικών και θερμοευαίσθητων δραστικών ουσιών (κετοπροφαίνη και υδροχλωρική λιδοκαΐνη, αντίστοιχα), την ενσωμάτωση ενός θερμοευαίσθητου ενισχυτή διαπέρασης (l-μενθόλη), και την προσθήκη υποστηρικτικής μεμβράνης, προκειμένου να επιτευχθεί η τοπική συγχορήγηση των ουσιών στον παρειακό βλεννογόνο. Στο πλαίσιο της εκπόνησης της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής, πραγματοποιήθηκε πληθώρα χαρακτηρισμών των φυσικοχημικών και μηχανικών ιδιοτήτων, καθώς και ένα μεγάλο εύρος in vitro και ex vivo μελετών, προκειμένου να αξιολογηθεί και να θεμελιωθεί η μεμονωμένη ή συνδυαστική αξιοποίηση των δυνατοτήτων των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στην ανάπτυξη κατά απαίτηση συστημάτων χορήγησης φαρμάκων στην παρειακή κοιλότητα.