Εφαρμογή τεχνικών πειραματικού σχεδιασμού στην ανάπτυξη μια ταχείας, ευέλικτης και λιτής διεργασίας παραγωγής σφαιριδίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης

Abstract

The therapeutic and technical advantages of pellets which are attributed to their increased surface, enhanced flowability and uniform size and shape have been well established in the literature (Ghebre-Sellassie, 1989, Gu et al, 2004). The direct pelletization process is characterized as an attractive alternative to other pelletization techniques (Gu et al, 2004, Heng et al, 1996) as it is a single pot, quick and efficient method, using powders as a starting material. However, its successful application requires thorough understanding of its critical parameters in order to achieve a predictable process. This is one of the major objectives of Design of experiments (DoE), a set of powerful techniques that leads to the characterization and optimization of a process, through the determination of the most important factors and interactions that influence the important quality characteristics (responses) of the finished product (Montgomery, 1976). The use of melt materials for the production of pellets also receives significant attention, especially for applications utilizing Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) that are unstable in aqueous environments (Rahman et al, 2009). Significant formulation work has been done focusing on the melt extrusion methods (Crowley et al, 2007, Repka et al, 2007), in contrast to the efforts on the hot melt direct pelletization processes. The objective of this study was to develop and characterize a hot melt direct pelletization process, providing the potential of producing both immediate and sustained release pellets using the same technology. Challenging processes such as hot-melt direct pelletization can be approached successfully through experimental design techniques. The number of factors can be screened during the preliminary steps of process development, while the important factors may be further studied, leading to process knowledge, the main objective of the current ICH Q8 guideline (“Product Development”). The novel process can be considered appropriate for use in lean and agile manufacturing settings.

Τα σφαιρίδια ως φαρμακοτεχνική μορφή εμφανίζουν πολυάριθμα θεραπευτικά και τεχνικά πλεονεκτήματα, που αποδίδονται στην αυξημένη επιφάνειά τους, τις ρεολογικές τους ιδιότητες, και την ομοιομορφία του μεγέθους τους (Ghebre-Sellassie, 1989, Gu et al, 2004). Η άμεση σφαιροποίηση αποτελεί μία ιδιαίτερα ελκυστική μέθοδο παραγωγής σφαιριδίων (Gu et al, 2004, Heng et al, 1996) καθώς λαμβάνει χώρα σε κλειστή διάταξη, είναι ταχεία και αποτελεσματική και εκτελείται σε ένα στάδιο. Ωστόσο, η εφαρμογή της απαιτεί καλή γνώση των κρίσιμων παραμέτρων ώστε να εξασφαλιστεί η αποτελεσματικότητα και η επαναληψιμότητα της διεργασίας. Ο Πειραματικός Σχεδιασμός (Design of experiments-DoE), αποτελεί μία ισχυρή ομάδα τεχνικών που επιτελούν αυτόν το σκοπό, δηλαδή το χαρακτηρισμό και τη βελτιστοποίηση μίας διεργασίας μέσω της αναγνώρισης των σχέσεων που συνδέουν τις σημαντικές παραμέτρους (παράγοντες) με τα χαρακτηριστικά ποιότητας (αποκρίσεις) του προϊόντος (Montgomery, 1976). Η χρήση τηγμένων υλικών για την παραγωγή σφαιριδίων βρίσκεται επίσης στο προσκήνιο, ειδικά όσον αφορά στη δυνατότητα μορφοποίησης Φαρμακολογικά Δραστικών Ουσιών (ΦΔΟ) που είναι ευεπίφορες σε υδρόλυση (Rahman et al, 2009). Το ενδιαφέρον ωστόσο στρέφεται κυρίως στην τεχνική της εξώθησης- σφαιροποίησης (Crowley et al, 2007, Repka et al, 2007), ενώ οι εργασίες που αφορούν στην άμεση σφαιροποίηση είναι ελάχιστες. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η ανάπτυξη και ο χαρακτηρισμός μίας θερμοπλαστικής διεργασίας άμεσης σφαιροποίησης που θα οδηγούσε στην παραγωγή σφαιριδίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης, με ρυθμό που να μπορεί να τροποποιηθεί σημαντικά εντός της ίδιας τεχνολογικής πλατφόρμας. Με την παρούσα μελέτη προσεγγίστηκε αποτελεσματικά μια διεργασία άμεσης σφαιροποίησης με ψεκασμό τήγματος μέσω των τεχνικών του πειραματικού σχεδιασμού. Στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης διαχωρίστηκαν οι σημαντικοί παράγοντες, οι οποίοι μελετήθηκαν στη συνέχεια περαιτέρω, παρέχοντας σημαντική τεχνογνωσία για τη διεργασία, που αποτελεί ζητούμενο του σύγχρονου κανονιστικού πλαισίου για τα φαρμακευτικά προϊόντα (ICH Q8, “Product Development”). Η νέα διεργασία μπορεί να θεωρηθεί κατάλληλη για χρήση σε οργανισμούς που εφαρμόζουν τις αρχές της λιτής ή/και της ευέλικτης παραγωγής.