Μελέτη της προγνωστικής σημασίας του λόγου των ελεύθερων αλύσεων στον ορό στην επιβίωση ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα: διερεύνηση των βιολογικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την έκκριση ελεύθερων αλύσεων από τα νεοπλασματικά πλασματοκύτταρα

Abstract

Multiple Myeloma (MM) is the most common hematological malignancy. It emerges through the clonal change of Plasma cells, that is B – Lymphocytes that have reached their final stadium of differentiation. Clonal Plasma cells secrete monoclonal Immunoglobulin, of which light chains are produced in excess and can be detected in serum as free light chains (FLC) with special techniques that were developed in the last years. Serum Free Light Chain Ratio (sFLCR) has been proven to be an independent prognostic survival factor and has been also implicated in the new disease response criteria after treatmentIn this study we measured serum levels of s-synd-1, VEGF, BLyS, IL – 6 and sIL – 6R. These cytokines have been object of investigation in MM as they are elements of the bone marrow microenvironment, with which malignant Plasma cells interact. It was found that s-synd-1 and VEGF levels correlate with sFLCR, implying a possible relation in their physiology. Furthermore it was shown that serum levels of s-synd-1 and BLyS at diagnosis constitute prognostic factors for survival, although only s-synd-1 is an independent prognostic factor.Next, in a multicentral study we analyzed the importance of sFLCR in the prognosis of MM patients. We confirmed previous findings and demonstrated its importance. Trying to improve it use in clinical practice we created three prognostic models combining sFLCR and established prognostic disease parameters. Finally we analyzed the prognostic impact of sFLCR and other established prognostic disease parameters in patients that received treatment with novel agents. Results showed that the patients’ group that benefits the most out of the treatment with novel agents are those, who suffer from aggressive disease, that presents with high ISS stadium, high sFLCR and abnormal high LDH. In accordance treatment with novel agents obscures the negative prognostic impact of the aforementioned factors.

Το Πολλαπλούν Μυέλωμα είναι η συχνότερη αιματολογική κακοήθεια. Προέρχεται από την κλωνική εξαλλαγή των πλασματοκυττάρων, Β – λεμφοκυττάρων που βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο διαφοροποίησης τους. Τα κλωνικά πλασματοκύτταρα παράγουν μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη, της οποίας οι ελαφρές άλυσοι εκκρίνονται σε περίσσεια και ανιχνεύονται στον ορό με ειδικές τεχνικές που τελειοποιήθηκαν τα τελευταία έτη.Ο λόγος των ελεύθερων ελαφρών αλύσεων έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης ενώ έχει ενσωματωθεί και στα νέα κριτήρια ανταπόκρισης της νόσου μετά από θεραπεία.Στη μελέτη αυτή έγινε μέτρηση των κυτταροκινών s-synd-1, VEGF, BLyS, IL – 6 και sIL – 6R. Οι παραπάνω ουσίες αποτελούν αντικείμενο μελέτης στο ΠΜ καθώς αποτελούν βασικά συστατικά του μικροπεριβάλλοντος του μυελού με το οποίο αλληλεπιδρούν τα μυελωματικά πλασματοκύτταρα. Βρέθηκε ότι τα επίπεδα του s-synd-1 και του VEGF σχετίζονται με το λόγο των ελεύθερων ελαφρών αλύσεων, υποδηλώνοντας πιθανή σχέση στη φυσιολογία τους. Επιπλέον διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα των κυτταροκινών s-synd-1 και BLyS κατά τη διάγνωση αποτελούν προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης, παρόλο που μόνο ο s-synd-1 αποδείχθηκε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας.Στη συνέχεια στα πλαίσια πολυκεντρικής μελέτης αναλύθηκε η σημασία του ΛΕΕΑ στην επιβίωση των ασθενών με ΠΜ. Επιβεβαιώθηκε η προγνωστική του σημασία. Στο πλαίσιο της προσπάθειας βελτίωσης της κλινικής πρακτικής δημιουργήθηκαν τρία προγνωστικά μοντέλα συνδυάζοντας τον ΛΕΕΑ με γνωστές προγνωστικές παραμέτρους της νόσου.Τέλος δόθηκε ιδιαίτερη βαρύτητα στη μελέτη της επίδρασης του ΛΕΕΑ και άλλων καθιερωμένων προγνωστικών παραμέτρων στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τους νέους παράγοντες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ότι οι ασθενείς που ωφελούνται περισσότερο από τη θεραπεία με ΝΠ είναι εκείνοι με επιθετική νόσο που εκδηλώνεται με υψηλό στάδιο ISS, υψηλό ΛΕΕΑ και παθολογική LDH. Κατ’ επέκταση η θεραπεία με ΝΠ μετριάζει την αρνητική προγνωστική σημασία των παραπάνω παραγόντων.