Θεωρητική μελέτη της αλληλεπίδρασης αντι-καρκινικών φαρμάκων με νανοπορώδη υλικά

Abstract

Cancer is an increasingly serious threat to global public health, according to the World Health Organization, which states that the number of cancer cases will reach 24 million a year by 2035. There is a list of chemotherapeutics that are widely used in cancer therapy, including busulfan, doxorubicin, 5-fluoracil, paclitaxel, cisplatin, gemcitabine, imatinib, tamoxifen, methotrexate and manyothers. Cancer chemotherapies are curbed by their unspecificity towards tumorcells, leading to high doses, rapid clearance, poor pharmacokinetics andserious side effects. Nanoparticle-therapeutics can reduce the risks associated with free drug therapeutics while improving the efficacy of conventional drugs. Recently,Metal-Organic Frameworks (MOFs) have been proposed as potential nanocarrier platforms for anti-cancer drug delivery, due to their low toxicity,biodegradability, high internal surface area, widely tunable composition, highpayloads and controlled drug release.In this thesis, we performed molecular simulations to study anti-cancer drug adsorption and diffusion in MOFs. Computational simulations can offer a unique insight into the drug adsorption and diffusion mechanisms in porous nanocarriers at the atomic level, since a clear molecular-level understanding is important for the development of novel drug delivery systems with better control of drug administration.In particular, we have applied a multi-scale methodology, comprising of DFT calculations and GCMC/MD simulations, to study the adsorption and diffusion properties of the anticancer drug Gemcitabine (GEM) in a series of IRMOFs.Our results indicated suitable drug/MOF interactions for drug adsorption with as low release. High drug loading capacities were calculated for all host materials, surpassing even ten times the amount of GEM storage in other conventional materials. The mobility of GEM in the IRMOFs’ pores was also investigated and a slow drug release rate was revealed, thus reducing the side effects of the traditional medicine and improving the life expectancy of patients suffering from cancer.This thesis underscores the molecular behavior of a drug in porous materials,which plays a key role in drug loading and release. Our results show that all the studied IRMOFs are promising nano encapsulators for storage of GEM which can be used as alternatives to conventional drug delivery systems and suggest further experimental testing.

Ο καρκίνος αποτελεί παγκόσμια απειλή για τη δημόσια υγεία, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο οποίος αναφέρει ότι ο αριθμός των νέων περιστατικών καρκίνου θα φτάσει τα 24 εκατομμύρια ετησίως έως το 2035.Μεγάλη ποικιλία χημειοθεραπευτικών φαρμάκων χρησιμοποιούνται ευρέως στη φαρμακοβιομηχανία, και ιδιαίτερα γνωστά είναι η βουσουλφάνη, ηδοξορουβικίνη, η 5-φθοροουρακίλη, η πακλιταξέλη, η σισπλατίνη, ηγεμσιταμπίνη, η ιματινίμπη, η ταμοξιφαίνη, η μεθοτρεξάτη και πολλά άλλα. Οι διάφορες μέχρι τώρα χημειοθεραπείες περιορίζονται από τη μη εξειδίκευσή τους έναντι των καρκινικών κυττάρων, οδηγώντας έτσι σε υψηλές δόσεις, ταχεία κάθαρση, κακή φαρμακοκινητική και σοβαρές παρενέργειες.Ο σχεδιασμός νέων νάνο-συστημάτων χορήγησης αντικαρκινικών φαρμάκων έφερε νέα ελπίδα στην καταπολέμηση του καρκίνου, μειώνοντας αισθητά τις παρενέργειες των συμβατικών χημειοθεραπειών αλλά και βελτιώνοντας ταυτόχρονα την αποτελεσματικότητά τους. Πρόσφατα, τα πορώδη μέταλλο-οργανικά σκελετικά υλικά (Μetal-Organic-Frameworks, MOFs) έχουν προταθεί ως προσοδοφόροι νάνο-φορείς για τη μεταφορά αντικαρκινικών φαρμάκων, καθώς πολλά από αυτά παρουσιάζουν χαμηλή τοξικότητα, βιοσυμβατότητα και βιοαποικοδομησιμότητα, μεγάλη ειδική επιφάνεια και μεγάλο όγκο πόρων, καθώς και δυνατότητα μεγάλης αποθήκευσης και ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκου. Σε αυτήν την μελέτη, εφαρμόσαμε διάφορες υπολογιστικές τεχνικές για να μελετήσουμε την αποθήκευση/μεταφορά αντικαρκινικών φαρμάκων σε MOFs.Οι υπολογιστικές προσομοιώσεις εξασφαλίζουν την εις βάθος κατανόηση των μηχανισμών προσρόφησης και διάχυσης φαρμάκων σε πορώδεις νανοδομές σε ατομικό επίπεδο, συμβάλλοντας έτσι στην ανάπτυξη νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με ελεγχόμενη αποδέσμευση και καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ειδικότερα εφαρμόσαμε τη μεθοδολογία πολλαπλής κλίμακας, αποτελούμενη από υπολογισμούς DFT και προσομοιώσεις GCMC/MD, για να μελετήσουμε την προσρόφηση και διάχυση του αντικαρκινικού φαρμάκου Γεμσιταμπίνηςxx(GEM), σε υλικά τύπου IRMOFs. Tα αποτελέσματά μας έδειξαν ικανοποιητικές ενέργειες αλληλεπίδρασης φαρμάκου/ΜΟF έτσι ώστε το φάρμακο ναι μεν να μπορεί να προσροφηθεί ισχυρά στα host-MOFs, αλλά και να μπορεί να αποδεσμευτεί σταδιακά από αυτά. Παρατηρήθηκαν μεγάλα ποσοστά φόρτωσης του φαρμάκου για όλα τα υπό-μελέτη υλικά ξεπερνώντας ακόμα και δέκα φορές την ποσότητα αποθήκευσης της GEM σε άλλα συμβατικά υλικά.Tέλος, εξετάστηκε η κινητικότητα της GEM μέσα στους πόρους των IRMOFsκαι η υπολογισμοί μας αποκάλυψαν αργή απελευθέρωση του φαρμάκου από τα υπό εξέταση υλικά, μειώνοντας έτσι τις παρενέργειες και βελτιώνοντας σημαντικά το προσδόκιμο ζωής των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο. Η μελέτη μας υπογραμμίζει ότι η μοριακή συμπεριφορά του φαρμάκου μέσα στα νανοπορώδη υλικά, παίζει σημαντικό ρόλο στην αποθήκευση και απελευθέρωση του φαρμάκου από αυτά. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι όλα τα υπό μελέτη IRMOFs αποτελούν ελπιδοφόρους νανοφορείς για τη χορήγηση της GEM και μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν εναλλακτικές λύσεις έναντι των συμβατικών συστημάτων μεταφοράς και έτσι προτείνεται περαιτέρω πειραματική μελέτη που θα επιβεβαιώσει τα ευρήματά μας.