Ανάπτυξη αλγορίθμων υπολογιστικής νοημοσύνης και ευφυών συστημάτων εκτίμησης κινδύνου και υποστήριξης κλινικής απόφασης για την έγκαιρη διάγνωση και την εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών με ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις τραχήλου μήτρας

Abstract

Cervical cancer (CxCa) is the second most common cancer and the second leading cause of cancer death worldwide in women between 15 and 44 years old. Persistent infection by oncogenic type of Human Papilloma virus (HPV) is considered the main causative agent of CxCa. HPV infection is the commonest sexually transmitted infection worldwide, however in 90% of the cases the infection automatically regresses. Pap test has been the most valuable tool for CxCa prevention for the last 60 years. However, the interpretation of Pap smears is subjective and is prone to human error. As a result, many CxCa cases are due to underestimated abnormalities present in cytology. Today, a variety of molecular tests and biomarkers are available, that aim to improve CxCa prevention, either by replacing Pap test or by supporting the cytological diagnosis. The most important of these are based on the detection of HPV (HPV DNA testing), the detection of E6/E7 mRNA expression of high risk HPV types (HPV E6/E7 mRNA testing), as well as immunocytochemistry techniques, such as the overexpression of p16INK4a. However, each of the available methods presents its own performance, advantages and limitations, while all are either highly sensitive or highly specific, but not both at the same time. Moreover, efforts to combine them have not so far led to the desired results. Therefore, even today, there is no perfect method for efficient CxCa screening and effective management of women with abnormal screening results. A significant percentage of low-grade lesions in cytology (ASCUS or LSIL) harbours high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2/3). These women are at true risk of developing CxCa. Women with low-grade lesions are monitored strictly, as the majority of these lesions automatically regress, while women with high-grade lesions or cancer (CIN2+) require immediate treatment. Today, the widely accepted triage options of ASCUS/LSIL are either immediate colposcopy, or cytological surveillance by frequent Pap tests. The policy of immediate referral to colposcopy can result in colposcopy clinics’ overload, as well as over-intervention and/or over-treatment in the case of subtle colposcopic findings. On the other hand, repeated Pap tests’ policy incorporates the risk of missing high-grade lesions, increases the psychological burden of women, increases non-conformance rates as well as CxCa organised screening programs’ cost. The scope of this doctorate research is the development of artificial intelligence algorithms and intelligent risk assessment and clinical decision support systems (CDSS) for the personalised management of women with cervical pathology and the early and accurate detection of those being at true risk of developing CxCa. The presented work was based on a referral population of 740 women. For each case, the results of five of the most important and widely used CxCa tests (ThinPrep Pap test, HPV DNA full genotyping test, HPV E6/E7 mRNA 5-type genotyping test, HR-HPV E6/E7 mRNA test and p16INK4a) were available, along with the histology result. The data has been analysed and processed utilizing a plethora of computational intelligent algorithms, such as artificial neural networks, Bayesian networks, random forests, genetic algorithms, as well as advanced feature selection and data mining techniques. This work led to the development of several intelligent models, which, by combining the results of the various tests, provide clinicians with patient-specific predictions of the diagnostic outcome and identify women at true risk of developing CxCa. By combining the results of the five aforementioned tests, the Neural Network CDSS presented significantly higher performance in comparison to the medical tests for the detection of CIN2+, while it managed to correctly identify the actual histology of most of the cases. The Weighted Random Forests CDSS may give results for cases with missing examinations’ results and may provide risk estimations for the presence of cervical intraepithelial lesions or the development of CxCa. Moreover, a novel framework of hybrid genetic algorithms has been proposed, namely Genetic Algorithm Matrices (GAM), which aims at finding the global optimal solution of a classification problem by simultaneously applying model selection, feature selection and parameter optimisation. Adopting a set of eight GA matrices, an optimal classification model was extracted, presenting at the same time high sensitivity (88.9%), high specificity (93.5%), high positive predictive value (80%) and high negative predictive value (96.8%) for the detection of CIN2+. The high and balanced performance of this model, in conjunction with the fact that it is able to estimate risk assessments for CIN2+ and to deal with cases with missing data, make it a system that can be used for the optimal personalised management of women with positive tests’ results in screening. Furthermore, the usefulness of utilising lifestyle data has been explored. Using the GAM framework, an intelligent model was developed which combines cytology, HPV DNA and lifestyle data. This model presented better performance for the detection of CIN2+ in comparison with cytology and HPV DNA testing. Besides the development of the intelligent models, by analysing the available data utilising data mining techniques, we were able to produce new knowledge regarding the correlation and the efficacy of several medical tests in detecting CIN2+. By applying Bayesian inference, several combinatorial approaches of the tests were explored, resulting to the identification of an optimal strategy for the management of women with abnormal screening results. This work has also led to the introduction of a new evaluation measure: the robustness of the tests. Finally, a web-based platform has been developed, which, by incorporating the intelligent models, serves as an integrated web-based CDSS for CxCa (CxCaDSS). By providing risk assessments, the developed intelligent models may support clinicians for the early detection, the efficient monitoring and personalised management of women who are at risk of harbouring, developing or relapsing CIN2+. In this way, the presented models aim to improve CxCa prevention, to support monitoring and treatment of women with CIN2+, as well as to support decision making during post-treatment follow-up.

Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας (CxCa) αποτελεί τον δεύτερο συχνότερο καρκίνο και τη δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως στις γυναίκες μεταξύ 15 και 44 ετών. Η εμμένουσα λοίμωξη από ογκογόνο τύπο του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human Papillomavirus, HPV) αποτελεί τον βασικό αιτιολογικό παράγοντα εμφάνισης και εξέλιξης της νόσου. Η HPV λοίμωξη αποτελεί τη συχνότερη σεξουαλικώς μεταδιδόμενη λοίμωξη, ωστόσο στο 90% των περιπτώσεων αυτή υποστρέφει αυτόματα. Το τεστ Παπανικολάου (Παπ τεστ) αποτελεί εδώ και 60 χρόνια το πλέον αξιόλογο μέσο για τον προληπτικό πληθυσμιακό έλεγχο (screening) του CxCa. Εντούτοις, η αξιολόγηση των κολποτραχηλικών επιχρισμάτων είναι μία εργασία που απαιτεί κόπο, επηρεάζεται από τον υποκειμενικό παράγοντα και είναι αντικείμενο διαγνωστικού λάθους. Ως αποτέλεσμα, πολλές περιπτώσεις CxCa οφείλονται σε υποεκτίμηση των αλλοιώσεων που παρατηρούνται στην κυτταρολογική εξέταση. Σήμερα διαθέτουμε ποικίλες καινοτόμες μοριακές δοκιμασίες και βιοδείκτες που στοχεύουν στη βελτίωση της πρόληψης, είτε αντικαθιστώντας το Παπ τεστ, είτε λειτουργώντας επικουρικά για την υποστήριξη της διάγνωσης. Οι σημαντικότερες από αυτές βασίζονται στην ανίχνευση του ιού HPV (HPV DNA testing), στην ανίχνευση της έκφρασης E6/E7 mRNA HPV τύπων υψηλού κινδύνου (HPV E6/E7 mRNA testing), καθώς και σε ανοσοκυτταροχημικές τεχνικές, όπως η υπερέκφραση της p16INK4a. Ωστόσο, κάθε μια από τις διαθέσιμες δοκιμασίες παρουσιάζει τη δική της απόδοση και τα δικά της πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα, ενώ όλες πάσχουν από το φαινόμενο της χαμηλής ειδικότητας όταν παρουσιάζουν υψηλή ευαισθησία ή της χαμηλής ευαισθησίας όταν παρουσιάζουν υψηλή ειδικότητα. Επιπλέον, οι προσπάθειες που έχουν γίνει για τον συνδυασμό τους δεν έχουν οδηγήσει μέχρι στιγμής σε επιθυμητά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, ακόμα και σήμερα, δεν υπάρχει μια ιδανική μέθοδος για τον αποδοτικό πληθυσμιακό έλεγχο και την αποτελεσματική διαχείριση των γυναικών με παθολογικό screening τραχήλου. Ένα σημαντικό ποσοστό χαμηλόβαθμων κυτταρολογικών αλλοιώσεων (ASCUS ή LSIL) υποκρύπτει υψηλόβαθμες τραχηλικές ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες (CIN2/3). Οι γυναίκες αυτές βρίσκονται σε πραγματικό κίνδυνο ανάπτυξης CxCa. Η επικρατούσα πρακτική ορίζει ότι τα περιστατικά με χαμηλόβαθμες αλλοιώσεις τίθενται υπό συστηματική παρακολούθηση, καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό αυτών υποστρέφει, ενώ μόνο τα περιστατικά με υψηλόβαθμες αλλοιώσεις ή καρκίνο (CIN2+) απαιτούν άμεση θεραπεία. Σήμερα, οι ευρέως αποδεκτές επιλογές στη διαχείριση των ASCUS/LSIL είναι είτε η άμεση παραπομπή σε κολποσκόπηση, είτε η συστηματική παρακολούθηση με Παπ τεστ. Η πολιτική της άμεσης παραπομπής μπορεί να οδηγήσει σε υπερφόρτωση των κλινικών κολποσκόπησης, καθώς και σε περιττές θεραπείες λόγω ανεπαίσθητων κολποσκοπικών ευρημάτων. Από την άλλη πλευρά, η πολιτική του επαναλαμβανόμενου Παπ τεστ εμπεριέχει τον κίνδυνο να μην εντοπιστεί μια υψηλού βαθμού αλλοίωση, ενώ αυξάνει το ψυχολογικό φορτίο των γυναικών, τα ποσοστά μη συμμόρφωσης, και το κόστος των οργανωμένων προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη αλγορίθμων υπολογιστικής νοημοσύνης και ευφυών συστημάτων εκτίμησης κινδύνου και υποστήριξης κλινικής απόφασης (CDSS) για την εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών με παθολογία τραχήλου και την έγκαιρη και έγκυρη ανίχνευση αυτών που βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης CxCa. Η διατριβή βασίστηκε σε έναν πληθυσμό παραπομπής σε κολποσκόπηση 740 γυναικών, για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμα τα αποτελέσματα των πέντε σημαντικότερων και πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων δοκιμασιών για τον CxCa (ThinPrep Παπ τεστ, HPV DNA full genotyping test, HPV E6/E7 mRNA 5-type genotyping test, HR-HPV E6/E7 mRNA test και p16INK4a), καθώς και το αποτέλεσμα της ιστολογικής εξέτασης. Για την ανάλυση και επεξεργασία των δεδομένων αναπτύχθηκε και δοκιμάστηκε πληθώρα αλγορίθμων υπολογιστικής νοημοσύνης, όπως τεχνητά νευρωνικά δίκτυα, Μπεϋζιανά δίκτυα, τυχαία δάση, γενετικοί αλγόριθμοι, καθώς και εξελιγμένες τεχνικές επιλογής χαρακτηριστικών και εξόρυξης γνώσης. Η εργασία αυτή οδήγησε στην κατασκευή διαφόρων ευφυών μοντέλων, τα οποία μέσω του συνδυασμού των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών έχουν τη δυνατότητα να παρέχουν στους κλινικούς ιατρούς προβλέψεις για τη διαγνωστική έκβαση και να προσδιορίζουν με υψηλή ακρίβεια τις γυναίκες που βρίσκονται σε πραγματικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Συνδυάζοντας τις πέντε προαναφερόμενες δοκιμασίες, το CDSS Τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων παρουσίασε σημαντικά υψηλότερη απόδοση συγκριτικά με τις υπό μελέτη δοκιμασίες στην ανίχνευση CIN2+, ενώ ταυτόχρονα κατάφερε να προσδιορίσει με μεγάλη ακρίβεια την πραγματική κατάσταση κάθε γυναίκας. Το CDSS Σταθμισμένων Τυχαίων Δασών έχει τη δυνατότητα εξαγωγής αποτελεσμάτων για οποιονδήποτε συνδυασμό των προαναφερόμενων δοκιμασιών, ενώ ταυτόχρονα εξάγει την εκτίμηση του κινδύνου παρουσίας προκαρκινικών αλλοιώσεων και ανάπτυξης CxCa. Επιπροσθέτως, αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο πλαίσιο υβριδικών γενετικών αλγορίθμων, ονομαζόμενο Μήτρες Γενετικών Αλγορίθμων (ΜΓΑ), το οποίο στοχεύει στην εύρεση της ολικά βέλτιστης λύσης ενός προβλήματος ταξινόμησης, δηλαδή στην ταυτόχρονη εύρεση του βέλτιστου μοντέλου ταξινόμησης, των βέλτιστων παραμέτρων αυτού και του βέλτιστου διανύσματος χαρακτηριστικών. Εφαρμόζοντας ένα σύνολο οκτώ μητρών διαφορετικών ταξινομητών, εξήχθη ένα βέλτιστο μοντέλο ταξινόμησης, το οποίο παρουσιάζει ταυτόχρονα υψηλή ευαισθησία (88.9%), υψηλή ειδικότητα (93.5%), υψηλή θετική προγνωστική αξία (80%) και υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (96.8%) στην ανίχνευση CIN2+. Η υψηλή και ισορροπημένη απόδοση του μοντέλου σε συνδυασμό με τη δυνατότητα εξαγωγής εκτιμήσεων κινδύνου για CIN2+ και επεξεργασίας περιστατικών με ελλιπή αποτελέσματα εξετάσεων, το καθιστούν ως ένα σύστημα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη βέλτιστη εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών με παθολογικό screening τραχήλου. Επίσης, διερευνήθηκε η χρησιμότητα δεδομένων τρόπου ζωής (lifestyle). Μέσω της εφαρμογής του πλαισίου ΜΓΑ, κατασκευάστηκε ένα ευφυές μοντέλο το οποίο συνδυάζει δεδομένα κυτταρολογίας, HPV DNA και lifestyle. Το συγκεκριμένο μοντέλο επέδειξε υψηλότερη απόδοση στην ανίχνευση CIN2+ συγκριτικά με τις χρησιμοποιούμενες δοκιμασίες. Πέρα από την ανάπτυξη των ευφυών μοντέλων, η ανάλυση των δεδομένων με χρήση τεχνικών εξόρυξης γνώσης οδήγησε σε νέα γνώση επί των συσχετίσεων και της σημαντικότητας των δοκιμασιών στην ανίχνευση CIN2+. Μέσω της εφαρμογής Μπεϋζιανής Συμπερασματολογίας αξιολογήθηκαν διάφορες συνδυαστικές προσεγγίσεις των δοκιμασιών, οδηγώντας στην εύρεση μιας βέλτιστης στρατηγικής διαχείρισης γυναικών με παθολογικό screening τραχήλου. Η εργασία αυτή οδήγησε επίσης στην εισαγωγή ενός νέου μέτρου αξιολόγησης: την ευρωστία των ιατρικών δοκιμασιών. Τέλος, κατασκευάστηκε μια διαδικτυακή πλατφόρμα, η οποία ενσωματώνοντας τα ευφυή μοντέλα λειτουργεί ως ένα ολοκληρωμένο διαδικτυακό CDSS για τον CxCa (CxCaDSS). Μέσω της εξαγωγής εκτιμήσεων κινδύνου, τα ευφυή μοντέλα μπορούν να υποστηρίξουν τους κλινικούς ιατρούς στην έγκαιρη ανίχνευση, παρακολούθηση και εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών που βρίσκονται σε κίνδυνο υπόκρυψης, ανάπτυξης ή υποτροπής CIN2+. Με τον τρόπο αυτό, τα παρουσιαζόμενα συστήματα αποσκοπούν στη βελτίωση της πρόληψης, στην υποστήριξη της παρακολούθησης και θεραπείας γυναικών με υπόνοια CIN2+, καθώς και στην υποστήριξη λήψης απόφασης στο στάδιο της παρακολούθησης μετά από θεραπεία.