Σημασία της χορήγησης προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες (enabling products) στις ενδοαυλικές συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης και ανάπτυξη in vitro μεθοδολογίας για την εκτίμηση της συμπεριφοράς προϊόντων λιπόφιλων ασθενών βάσεων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό κατά τη διαπεπτική περίοδο

Abstract

Purpose: To evaluate the impact of dosage form relevant levels of a polymeric precipitation inhibitor and of lipid excipients on supersaturation of upper gastrointestinal contents with albendazole, a lipophilic weak base. To implement an in vitro methodology (Biorelevant GastroIntestinal Transfer system, BioGIT) for studying gastrointestinal transfer of highly lipophilic weak bases in the fasted upper small intestine, based on luminal dipyridamole and ketoconazole data. To evaluate the usefulness of BioGIT in predicting luminal performance of lipophilic weak bases, after administration of conventional dosage forms of albendazole and posaconazole (Noxafil®) and enabling products of albendazole and itraconazole (Sporanox®) in the fasted upper small intestine. Methods: Total albendazole amount per volume, drug concentration and equilibrium solubility in the contents of stomach and upper small intestine were evaluated after administration of 1) a suspension in water (ABZ-Control), 2) a suspension in water in which hydroxyprolylmethylcellulose E5 (HPMC E5) had been pre-dissolved (ABZ-HPMC), and 3) and 4) two contrasting designs of lipid based suspensions dispersed in water (ABZ-IIIA and ABZ-IV), on a cross-over basis to fasted healthy adults. Using BioGIT, a three compartment setup, reproducibility of the transfer process and reproduction of luminal data in humans were evaluated under conditions where solutions were present in gastric and/or duodenal compartment and by using ranitidine, dipyridamole and ketoconazole and previously published luminal data. The usefulness of BioGIT was further investigated by using suspensions of albendazole similar with those tested in the clinical study, Noxafil® suspension, Sporanox® capsules and Sporanox® solution in gastric compartment. In all cases, total drug amount per volume, drug concentration and equilibrium solubility were measured in samples collected at specific time intervals and compared with luminal data.Results: Based on total albendazole amount per volume, gastric secretions did not significantly alter volumes of bulk gastric contents during the first 40 min post administration of a glass of non-caloric water-based fluid. Αlbendazole gastric concentrations were higher than in the administered suspensions, but similar for all four formulations. Gastric emptying of albendazole particles after administration of ABZ-Control or ABZ-HPMC was slower than after administration of ABZ-IIIA or ABZ-IV. Limited, but statistically significant supersaturation of contents of upper small intestine was observed after ABZ-HPMC, ABZ-IIIA, and ABZ-IV; supersaturation was more consistent after ABZ-HPMC administration. Using BioGIT, the transfer process was performed reproducibly in all cases (RSD < 12.9%): in vitro data with dipyridamole and ketoconazole were in line with previously published luminal data in humans. Also, with BioGIT the average albendazole gastrointestinal transfer process and concentrations in upper small intestine were adequately simulated. For posaconazole and itraconazole, the % solid fractions in upper small intestine were adequately reproduced whereas based on the mean values for the area under the concentration vs. time data estimated up to 45 min post initiation of the experiment, concentrations in the duodenal compartment of BioGIT were similar to previously measured concentrations in the upper small intestine of healthy adults or they overestimated them by up to 2.5 times. In most cases, overestimation of supersaturation of contents of upper small intestine was observed due to the high variability of luminal data and/or the underestimation of the equilibrium solubility.Conclusions: Small amounts of HPMC E5 were as effective as lipid excipients in achieving supersaturation of duodenal contents with albendazole, a fast precipitating weak base, in fasted adults. Compared with the effect of HPMC E5, the effect of lipid excipients was delayed and variable. BioGIT could be useful for the evaluation of the impact of gastrointestinal transfer on concentrations in the upper intestinal lumen during the first hour, after oral administration of conventional dosage forms and enabling drug products of lipophilic weak bases.

Σκοπός: Η διερεύνηση της σημασίας χορήγησης προϊόντων της αλβενδαζόλης με αυξημένες δυνατότητες (enabling products), στις συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης στο στόμαχο και στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου ενηλίκων μετά από χορήγηση κατά τη διαπεπτική περίοδο. Η in vitro εφαρμογή μιας νέας μεθοδολογίας η οποία προσομοιώνει τη μεταφορά των περιεχομένων του στομάχου στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου κατά τη διαπεπτική περίοδο (Biorelevant GastroIntestinal Transfer system, BioGIT). Η αξιολόγηση της χρησιμότητας του BioGIT στην εκτίμηση των συγκεντρώσεων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό μετά από χορήγηση κατά τη διαπεπτική περίοδο απλών στερεών δοσολογικών μονάδων και προϊόντων της αλβενδαζόλης με αυξημένες δυνατότητες, απλών δοσολογικών μονάδων της ποζακοναζόλης (Νοxafil®) και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες της ιτρακοναζόλης (Sporanox®).Πειραματικό μέρος: Η συνολική ποσότητα της αλβενδαζόλης ανά όγκο, η συγκέντρωση της ουσίας και η διαλυτότητα κορεσμού αυτής στα περιεχόμενα του στομάχου και του ανώτερου εντερικού αυλού εκτιμήθηκαν μετά από χορήγηση 1) εναιωρήματος (ABZ-Control), 2) εναιωρήματος παρουσία αναστολέα καθίζησης (ABZ-HPMC) και 3) και 4) εναιωρήματων λιπιδικών δοσολογικών μονάδων Τύπου ΙΙΙΑ MC και Τύπου IV (ABZ-IIIA και ABZ-IV) σε υγιείς ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο. Για την εφαρμογή της in vitro μεθοδολογίας χρησιμοποιήθηκε η διάταξη BioGIT μια διάταξη με τρία διαμερίσματα. Αρχικά έγινε επιβεβαίωση της θεωρητικά αναμενόμενης διαδικασίας της γαστρεντερικής μεταφοράς και της παρουσίας του φαρμάκου στον ανώτερο εντερικό αυλό χρησιμοποιώντας διαλύματα ρανιτιδίνης, κετοκοναζόλης και διπυριδαμόλης στο γαστρικό διαμέρισμα και δημοσιευμένα ενδοαυλικά δεδομένα. Στη συνέχεια έγινε αξιολόγηση της χρησιμότητας του BioGIT χρησιμοποιώντας εναιωρήματα αλβενδαζόλης παρόμοια με αυτά που μελετήθηκαν σε ενήλικες στην παρούσα μελέτη, το εμπορικά διαθέσιμο εναιώρημα Noxafil®, που περιέχει ως δραστική ουσία την ποζακοναζόλη και τα καψάκια και το διάλυμα Sporanox®, που περιέχουν ως δραστική ουσία την ιτρακοναζόλη. Σε όλες τις περιπτώσεις, εκτιμήθηκε η συνολική ποσότητα της ουσίας ανά όγκο, η συγκέντρωση και η διαλυτότητα της ουσίας κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά από χορήγηση. Τα in vitro δεδομένα συγκρίθηκαν με τα ενδοαυλικά δεδομένα. Αποτελέσματα: Βάσει της συνολικής ποσότητας αλβενδαζόλης ανά όγκο οι γαστρικές εκκρίσεις δεν επηρεάζουν σημαντικά τον όγκο των γαστρικών περιεχομένων κατά τα πρώτα 40 min από τη χορήγηση ενός ποτηριού με νερό. Οι γαστρικές συγκεντρώσεις αλβενδαζόλης ήταν υψηλότερες από τις χορηγηθείσες αλλά παρόμοιες μεταξύ των τεσσάρων χορηγηθέντων εναιωρημάτων. Η γαστρική κένωση των σωματιδίων αλβενδαζόλης ήταν πιο αργή, μετά τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-Control και ABZ-HPMC από ότι μετά τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-IIIA και ABZ-IV. Ο υπερκορεσμός των περιεχομένων του ανώτερου λεπτού εντέρου μετά από τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-HPMC, ABZ-IIIA και ABZ-IV σε ενήλικες ήταν περιορισμένος αλλά στατιστικά σημαντικός. Σε αντίθεση με τα εναιωρήματα των λιπιδικών δοσολογικών μονάδων, το εναιώρημα ΑΒΖ-HPMC οδήγησε σε υπεκορεσμό τους πρώτους χρόνους μετά τη χορήγηση. Χρησιμοποιώντας το BioGIT η προσομοίωση της θεωρητικά αναμενόμενης γαστρεντερικής μεταφοράς ήταν επιτυχής (RSD < 12,9%). Tα in vitro δεδομένα με τη διπυριδαμόλη και την κετοκοναζόλη ήταν σε συμφωνία με τα ενδοαυλικά δεδομένα σε ανθρώπους. Επίσης, με το σύστημα BioGIT προσομοιώθηκαν επαρκώς η γαστρεντερική μεταφορά και oι συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης στον ανώτερο εντερικό αυλό. Για την ποζακοναζόλη και την ιτρακοναζόλη, η προσομοίωση του κλάσματος (%) στερεών σωματιδίων στον ανώτερο εντερικό αυλό ήταν επαρκής, ενώ βάσει των μέσων τιμών AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου), οι συγκεντρώσεις είτε προσομοιώθηκαν επαρκώς είτε υπερεκτιμήθηκαν μέχρι και 2,5 φορές. Τις περισσότερες φορές παρατηρήθηκε υπερεκτίμηση του βαθμού υπερκορεσμού των περιεχομένων στον ανώτερο εντερικό αυλό λόγω υψηλής μεταβλητότητας των ενδοαυλικών δεδομένων ή/και υποεκτίμησης της διαλυτότητας κορεσμού.Συμπεράσματα: Το HPMC E5 ακόμα και στην πολύ μικρή ποσότητα που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη όπως και τα λιπιδικά προϊόντα ήταν αποτελεσματικά στην επίτευξη του υπερκορεσμού των περιεχομένων στον ανώτερο εντερικό αυλό με την αλβενδαζόλη, μία ουσία που καθιζάνει με μεγάλη ταχύτητα. Συγκριτικά με το HPMC, η επίδραση των λιπιδικών εκδόχων ήταν καθυστερούμενη και μεταβλητή. Το BioGIT ήταν χρήσιμο για την προσομοίωση της γαστρεντερικής μεταφοράς κατά την 1η ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση απλών στερεών δοσολογικών μονάδων και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες λιπόφιλων ασθενών βάσεων.