Η κλινική σημασία της χορήγησης συνδυασμών αμινογλυκοσιδών με βήτα λακταμικά αντιβιοτικά σε νοσοκομειακούς ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις

Abstract

Background: Pseudomonas aeruginosa bacteremia represents a severe infection. The use of antibiotic combinations represents a common therapeutic approach for decades. Several recent original papers and systematic reviews questioned the benefit of using beta-lactams in combination with other antimicrobials for various serious bacterial infections. It is not clear whether beta-lactam monotherapy leads to similar rates of treatment success compared to combinations of beta-lactams with aminoglycosides or quinolones for the treatment of Pseudomonas aeruginosa bacteremia.Methods: Retrospective cohort study from 3 tertiary hospitals (2 in Greece and 1 in Italy). Pseudomonas aeruginosa isolates were susceptible to a beta-lactam and an aminoglycoside or a quinolone. Patients received appropriate therapy for at least 48 hours. Primary outcome of interest was treatment success in patients with definitive beta-lactam combination therapy compared to monotherapy. Secondary outcomes were treatment success keeping the same empirical and definitive regimen, all-cause mortality, mortality attributed to infection, and toxicity.Results: Out of 92 Pseudomonas aeruginosa bacteremias that were retrieved in the databases of the hospitals, there were 54 episodes fullfiling the inclusion criteria for the primary outcome (20 received monotherapy). Treatment success was higher with combination therapy (85%) compared to beta-lactam monotherapy (65%), however not statistically significantly [Odds ratio (OR) 3.1; 95% Confidence Interval (CI) 0.69–14.7, p = 0.1]. Very long (>2 months) hospitalisation before bacteremia was the only factor independently associated with treatment success (OR 0.73; 95% CI 0.01–0.95, p = 0.046), however this result entailed few episodes. All-cause mortality did not differ significantly between combination therapy [6/31 (19%)] and monotherapy [8/19 (42%)], p = 0.11. Only Charlson comorbidity index was associated with excess all-cause mortality. Mortality due to infection was 3/31 (10%) in patients that received combination therapy compared to 5/19 (26%) in the monotherapy group. Only very long duration of hospitalisation was associated with mortality attributed to infection.Conclusion: Our study, in accordance with previous studies, indicates that the choice between appropriate definitive monotherapy with a beta lactam may not alter treatment success and other outcomes significantly compared to appropriate definitive combination therapy with a beta-lactam plus an aminoglycoside or a quinolone in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia. However, our study does not have the statistical power to identify small differences regarding in outcomew between treatment groups. Recent guidelines on the management of patients with sepsis suggest broad spectrum empirical antimicrobial coverage. However, at the same time they suggest narrow definitive therapy (de-escalation) based on susceptibility testing results, in agreement with our results. A large multicentre randomized controlled trial can offer good quality evidence and further insights regarding the optimal therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia.

Υπάρχουσα γνώση - Σκοπός της μελέτης. Η βακτηριαιμία από Pseudomonas aeruginosa είναι μια σοβαρή λοίμωξη συνδεδεμένη με σημαντικά ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η χρήση συνδυασμών αντιμικροβιακών αποτελεί συχνή θεραπευτική προσέγγιση για αυτή τη λοίμωξη. Πρόσφατες πρωτότυπες μελέτες και συστηματικές ανασκοπήσεις αμφισβήτησαν το κλινικό όφελος της χρήσης συνδυασμών βήτα λακταμικών με αμινογλυκοσίδες ή κινολόνες σε σοβαρές λοιμώξεις. Μελετήσαμε αν η μονοθεραπεία με ένα βήτα-λακταμικό οδηγεί σε παρόμοια αποτελέσματα με τη χρήση των προαναφερθέντων συνδυασμών σε ασθενείς με ψευδομοναδική βακτηριαιμία.Μέθοδοι. Πολυκεντρική αναδρομική μελέτη κοόρτης σε 3 τριτοβάθμια νοσοκομεία (2 στην Ελλάδα και 1 στην Ιταλία). Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με στελέχη Pseudomonas aeruginosa ευαίσθητα στη δράση ενός βήτα λακταμικού και τουλάχιστον μιας αμινογλυκοσίδης ή μιας κινολόνης . Τα περιστατικά έλαβαν κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή για τουλάχιστον 48 ώρες. Η κύρια έκβαση που μελετήθηκε ήταν η θεραπευτική επιτυχία. Δευτερεύουσες εκβάσεις ήταν η θεραπευτική επιτυχία σε ασθενείς που έλαβαν την ίδια εμπειρική και στοχευμένη αντιμικροβιακή αγωγή, η θνησιμότητα από όλα τα αίτια, η αποδοτέα θνησιμότητα στη λοίμωξη και η τοξικότητα. Αποτελέσματα. Ανευρέθηκαν 92 επεισόδια βακτηριαιμίας από τις βάσεις δεδομένων των νοσοκομείων. Από αυτά, 54 πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη. Η θεραπευτική επιτυχία ήταν μεν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή (85%) σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μονοθεραπεία με ένα βήτα λακταμικό (65%), όμως η διαφορά δεν ήταν στατιστικώς σημαντική [Λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων (OR) 3,1, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI) 0,69–14,7, p = 0,1]. Μόνο η πολύ μακρά νοσηλεία (>2 μήνες) πριν την βακτηριαιμία συσχετίστηκε με μειωμένη κλινική επιτυχία σε πολυπαραγοντικές αναλύσεις (OR 0,73, 95% CI 0,01–0,95, p = 0,046). Η θνησιμότητα από όλα τα αίτια δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της ομάδας που έλαβε συνδυασμένη αγωγή [6/31 (19%)] και της μονοθεραπείας [8/19 (42%)], p = 0,11. Η θνησιμότητα αποδοτέα σε λοίμωξη ήταν 3/31 (10%) με συνδυασμένη αγωγή έναντι 5/19 (26%) με μονοθεραπεία, p = 0,23. O δείκτης συνοσηρότητας Charlson συσχετίστηκε με αυξημένη συνολική θνησιμότητα ενώ η πολύ μακρά νοσηλεία με θνησιμότητα αποδοτέα στη λοίμωξη. Συμπεράσματα: Η μελέτη μας, σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, έδειξε πως σε ασθενείς με βακτηριαιμία από Pseudomonas aeruginosa η επιλογή κατάλληλης στοχευμένης μονοθεραπείας με ένα βήτα λακταμικό σε σύγκριση με κατάλληλη συνδυασμένη αγωγή αμινογλυκοσίδης ή κινολόνης με ένα βήτα λακταμικό δεν επηρεάζει σημαντικά τη θεραπευτική επιτυχία και άλλες εκβάσεις. Πρέπει να τονιστεί πως η παρούσα μελέτη δεν έχει την στατιστική ισχύ να αναδείξει μικρές διαφορές στις εκβάσεις ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση σηπτικών ασθενών συνιστούν ευρέος φάσματος εμπειρική αντιμικροβιακή κάλυψη. Συγχρόνως όμως συστήνουν αποκλιμάκωση με στενού φάσματος στοχευμένη αντιμικροβιακή αγωγή, σε συμφωνία με τα ευρήματα της μελέτης μας. Μια μεγάλη τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που θα συγκρίνει στοχευμένη μονοθεραπεία με συνδυασμένη θεραπεία σε ασθενείς με ψευδομοναδική βακτηριαιμία θα απαντήσει περαιτέρω στα σχετικά ερωτηματικά.