Επίδραση της θεραπείας με διφωσφωνικά στα επίπεδα του ορού των κυτταροκινών , σε ασθενείς με οστεολυτικές μεταστάσεις: συσχέτιση με την κλινική εικόνα της νόσου και την συνολική επιβίωση

Abstract

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.), 12,7 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις με καρκίνο διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο τα τελευταία 4 χρόνια. Αυτός ο αριθμός αναμένεται να αυξηθεί και εκτιμάται ότι θα φτάσει τα 22 εκατομμύρια μέχρι το 2030. Αυτό σημαίνει αύξηση κατά 75% των νέων περιπτώσεων σε σύγκριση με το 2008. Ο καρκίνος είναι από τις πρώτες αιτίες θανάτου παγκοσμίως και το 55% των θανάτων παρατηρούνται σε χώρες με χαμηλό Human Development Index (HDI), δηλαδή χώρες που χαρακτηρίζονται από μειωμένο προσδόκιμο ζωής, χαμηλή μόρφωση και χαμηλά εισοδήματα. Στις περισσότερες χώρες του κόσμου, όπως και στην Ελλάδα, ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα . Όσον αφορά τη θνησιμότητα, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο με 334,800 θανάτους, κατέχοντας το 1/5 των συνολικών θανάτων, ενώ υπολογίζεται ότι αριθμός των νέων περιπτώσεων θα διπλασιασθεί, ιδιαίτερα στην Νότια και Ανατολική Ευρώπη μέχρι το 2020 κυρίως εξαιτίας της χρήσης του καπνού. Περίπου το 50-80% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο θα εμφανίσουν στην πορεία της νόσου οστικές μεταστάσεις. Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ 400.000 άτομα ετησίως έχουν ήδη οστικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση . Τα μεταστατικά ή δευτεροπαθή νεοπλάσματα στα οστά είναι πολύ συχνότερα από τα πρωτοπαθή κακοήθη. Σε πολλές περιπτώσεις, μάλιστα, οι μεταστάσεις στα οστά από κακοήθεις όγκους άλλων οργάνων αποτελούν την πρώτη εκδήλωση της πάθησης, η οποία γίνεται αιτία αναζήτησης της πρωτοπαθούς εστίας. Ο σκελετός αποτελεί την τρίτη -κατά σειρά συχνότητας- θέση μεταστάσεων μετά το ήπαρ και τους πνεύμονες. Η πλειοψηφία των μεταστάσεων προέρχεται από το μαστό (84%), τον προστάτη (50%), το θυρεοειδή (50%), τους πνεύμονες (44%) και τους νεφρούς (37%).Όταν η νεοπλασματική νόσος μεθίσταται στα οστά θεωρείται μη ιάσιμη ωστόσο η πρόοδος της ιατρικής επιστήμης επιτρέπει πλέον το χαρακτηρισμό της νεοπλασματικής νόσου ως χρόνιας και επομένως καθιστά την διατήρηση της ποιότητας ζωής ουσιώδους σημασίας. Επιπλέον η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων είναι ουσιώδους σημασίας αφενός για την αποφυγή των σκελετικών συμβαμμάτων και αφετέρου για την εφαρμογή της βέλτιστης ,εξατομικευμένης αντινεοπλασματικής θεραπείας.Παλαιότερα επικρατούσε η αντίληψη ότι μηχανικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την αιματική ροή καθόριζαν την αυξημένη συχνότητα μεταστάσεων στα οστά που παρατηρείται στις νεοπλασίες. Ωστόσο σήμερα γίνεται αντιληπτό ότι σπουδαίο ρόλο διαδραματίζει επίσης και το πρόσφορο μικροπεριβάλλον που βρίσκουν τα καρκινικά κύτταρα στο οστό. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στη διαδικασία των οστικών μεταστάσεων είναι ιδιαίτερα πολύπλοκοι και στηρίζονται στην αλληλεπίδραση των καρκινικών κυττάρων του πρωτοπαθούς όγκου με το μικροπεριβάλλον του οστού. Η δομή του οστίτη ιστού καθώς και η μεταβολική του λειτουργία έχουν καθοριστικό ρόλο όσον αφορά στη μελέτη και διερεύνηση των οστικών μεταστάσεων. Τα διφωσφονικά τα τελευταία χρόνια έχουν αποδειχθεί αποτελεσματική θεραπεία στην αντιμετώπιση του άλγους και της εξέλιξης της μεταστατικής οστικής νόσου, ενώ το ζολεδρονικό οξύ δείχνει να επιδρά και στην πορεία του πρωτοπαθούς όγκου. Η επιδείνωση της ποιότητας ζωής εξαιτίας των οστικών συμβαμμάτων, αλλά και η επίδραση της θεραπείας των οστικών μεταστάσεων στην εξέλιξη της πορείας της νόσου καθιστά επιτακτική την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των οστικών δευτεροπαθών εντοπίσεων. ΣκοπόςΗ μελέτη συγκεκριμένων δεικτών οστικού μεταβολισμού (προϊόντα αποικοδόμησης κολλαγόνου, των οστεοβλαστών ή των οστεοκλαστών) σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα .Η διερεύνηση της ανάδειξης βιοδεικτών ως διαγνωστικών για την έγκαιρη ανάδειξη οστικών μεταστάσεων (ακόμη και σε ασθενείς με αρνητικές –για οστική νόσο-απεικονιστικές εξετάσεις) αλλά και ως προγνωστικών για την εξέλιξη της νόσου. Μεθοδολογία. Στη μελέτη εξετάσθηκαν ασθενείς με Καρκίνο του Πνεύμονα (ΚΠ) και υγιείς μάρτυρες. Πριν από οποιαδήποτε θεραπεία οι συμμετέχοντες ελέγχθηκαν για τα επίπεδα στο αίμα οχτώ διαφορετικών δεικτών οστικού μεταβολισμού: ●Receptor activator of nuclear factor κB ligand (sRANKL)●Osteoprotegerin (OPG) ●Osteocalcin(OC)●Osteopontin(OPN)● Tartrate-resistant acid phosphatase isoform 5b(TRACP-5b)● C-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen (CTX) ●Bone alkaline phosphatase (BALP)●C-terminal propeptide of type I collagen (CICP) Κατά την πορεία της νόσου οι ασθενείς με οστικές μεταστάσεις έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα SPSS 11.5 για Windows Αποτελέσματα. Στην μελέτη συμμετείχαν 136 άτομα. 79 με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα (ΜΜΚΠ), 28 με Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα (ΜΚΠ) και 29 υγιείς μάρτυρες. Η ομάδα του ΜΜΚΠ χωρίστηκε σε δύο υποομάδες την Α και Β, ανάλογα με την ύπαρξη ή μη οστικών μεταστάσεων. Στα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης (ΟΡG) και SRANKL (διαλυτό RANKL) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς με ΜΜΚΠ ΜΚΠ και στους μάρτυρες ενώ ο λόγος RANKL/OPG βρέθηκε αυξημένος μόνο στους ασθενείς με ΜΚΠ.Τα επίπεδα OPN ήταν αυξημένα στους ασθενείς με ΜΜΚΠ και οστικές μεταστάσεις και φαίνεται να ευοδώνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα , το CIPC ήταν αυξημένο στην ομάδα των ασθενών με ΜΜΚΠ που δεν ανέπτυξαν οστικές μεταστάσεις ενώ η OC μειωμένη μόνο στους ασθενείς που ανέπτυξαν οστικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση ή κατά την πορεία της νόσου τους. Το CTX ήταν αυξημένο στους ασθενείς με ΜΚΠ ενώ, η τιμή του TRACP-5b βρέθηκε μειωμένη στους ασθενείς που εμφάνισαν οστικές μεταστάσεις κατά την πορεία της θεραπείας τους . Για την ΒALP δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις ομάδες των ασθενών με ΜΜΚΠ ή των ΜΚΠ και των μαρτύρων.Το διάστημα ελεύθερο νόσου (TTP) και η συνολική επιβίωση δε βρέθηκαν να διαφέρουν ανάμεσα στις ομάδες που έλαβαν ή δεν έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ.Το sRANKL βρέθηκε ότι σχετίζεται θετικά με το λόγο sRANKL/OPG .Η OPG βρέθηκε ότι σχετίζεται αρνητικά με τον λόγο sRANKL/OPG Στο TRAcP-5b βρέθηκε θετική συσχέτιση με την BALP και την OPN , στο CTX βρέθηκε θετική συσχέτιση με την OPN ενώ για την BALP βρέθηκε θετική συσχέτιση με την OC και την ΟΡΝ. Συμπεράσματα. Μειωμένη OC και αυξημένη ΟΡΝ και sRANKL ανιχνεύθηκαν σε ασθενείς με ΜΜΚΠ και μεταστάσεις στα οστά, ενώ αυξημένη CΤΧ και αυξημένος λόγος RANKL / OPG ανιχνεύθηκαν σε ΜΚΠ .Αυξημένα επίπεδα ορού της OPG παρατηρήθηκαν σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει ότι η OPG μπορεί να συμμετέχει ενεργά στην ανάπτυξη της μετάστασης καρκίνου του πνεύμονα ή ακόμη και να αντανακλά το συνολικό φορτίο της νόσου. Επιπλέον, η OC, η OPN και το RANKL στον ΜΜΚΠ και το CTX και sRANKL στον MKΠ μπορεί να έχουν επίσης έναν ευρύτερο ρόλο στην παθογένεση και την εξάπλωση της νόσου. Ο ρόλος του TRAcP-5b (προϊόν ενεργοποιημένων οστεοκλαστών) αναδεικνύεται σημαντικός στη πρόγνωση των καρκινικής νόσου γενικότερα και όχι τόσο της παρουσίας οστικής νόσου.To zολεδρονικό οξύ δεν δείχνει να επηρεάζει την επιβίωση ή την πρόοδο νόσου, αν και θεωρείται -από τη μελέτη- ότι ο ρόλος του είναι ευνοϊκός για τους ασθενείς με οστικές μεταστάσεις που το λαμβάνουν, εφόσον εξισώνει την πορεία της νόσου τους με τους ασθενείς χωρίς οστικές μεταστάσεις και συμβάλλει στη διατήρηση της ποιότητας ζωής λαμβάνοντας υπόψιν ότι κανένας ασθενής δεν εμφάνισε σκελετικές επιπλοκές.