Ο πολυμορφισμός στους προεκκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στη παθογένεια της καρδιακής ανεπάρκειας στο σακχαρώδη διαβήτη

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus (DM) is very often associated with theoccurence of heart failure (HF). The inflammation appears to be thecommon underlying pathophysiological mechanism connecting DM toHF. The serum levels of C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6)and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) are elevated in diabetes and inchronic HF (CHF). Polymorphisms in the genes of these factors havebeen identified as risk factors for the occurence of inflammation andcardiovascular disease. These polymorphisms have not beeninvestigated extensively in CHF.Aim: To investigate the possible involvement of single nucleotidepolymorphisms in the promoter region of CRP, IL-6 and TNF-α inpatients with DM who developed heart failure (group +CHF) and toassess their relation to the severity of heart failure.Material and Methods: In 249 patients with DM the SNPs in thepromoters of TNF-α (-308), IL-6 (-174) and CRP (from -300 to -1 bases)were examined. Moreover, the concentrations in the peripheral blood ofCRP, IL-6 and TNF-α were measured. Sixty-six patients had signs andsymptoms of HF whereas 183 showed no symptoms or signs ofcardiovascular disease. In all patients the cardiac function wasassessed. The genotype was determined by molecular biology technicsand the serum levels of the inflammatory factors were measured byspecific methods.Results: The genotype TNF-A2 (-308/G→A) had the greatest predictivevalue for the prediction of heart failure in diabetes. The CRP, IL-6 andTNF-α serum levels were negatively correlated with the ejection fractionof the left ventricle. The patients with the TNF A2 genotype were at2fold higher risk of developing CHF in relation to the patients with TNFA1genotype (-308/G→G, OR=2.1 vs OR=0.33 respectively). Thepolymorphisms in IL-6 and CRP had not any predictive value.Conclusions: The elevated serum levels of CRP, IL-6 and TNF-α aswell as the genotype TNFA2 are related to a large extent with CHF indiabetes 1 and 2. Additional factors may have greater predictive value.

Εισαγωγή: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) πολύ συχνά συνδέεται με τηνεμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ). Η φλεγμονή φαίνεται νααποτελεί τον κοινό υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό πουσυνδέει τον ΣΔ με την ΚΑ. Τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης(CRP), της ιντερλευκίνης (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α) είναι αυξημένα στο ΣΔ και στη χρόνια ΚΑ (ΧΚΑ).Πολυμορφισμοί στα γονίδια των παραγόντων αυτών έχουναναγνωριστεί ως παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση φλεγμονής καικαρδιαγγειακής νόσου. Για τη ΧΚΑ ο γονότυπος αυτών δεν έχειδιερευνηθεί εκτενώς.Σκοπός: Να διερευνηθεί η τυχόν συμμετοχή σημειακώνπολυμορφισμών στους προεκκινητές των CRP, IL-6 και TNF-α σεασθενείς με ΣΔ που ανέπτυξαν ΧΚΑ, (ομάδα +ΧΚΑ), σε σχέση με τουςδιαβητικούς χωρίς ΧΚΑ, (ομάδα -ΧΚΑ) και να αξιολογηθούν σε σχέσημε τη βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας.Υλικό και Μέθοδοι: Σε 249 ασθενείς με ΣΔ διερευνήθηκαν οι σημειακοίπολυμορφισμοί στους προεκκινητές των γονιδίων του TNF-α (-308), τηςIL-6 (-174) και της CRP (από -300 εως -1 βάσεις). Επίσηςπροσδιορίστηκαν οι συγκεντρώσεις στο περιφερικό αίμα των TNF-α, IL-6 και CRP. Εξήντα έξη ασθενείς εμφάνιζαν σημεία και συμπτώματα ΚΑ,ενώ οι υπόλοιποι δεν εμφάνιζαν συμπτώματα ή σημεία καρδιαγγειακήςνόσου. Σε όλους τους ασθενείς εκτιμήθηκε η καρδιακή λειτουργία. Μετεχνικές μοριακής βιολογίας προσδιορίστηκε ο γονότυπος, ενώ για ταεπίπεδα των φλεγμονωδών παραγόντων χρησιμοποιήθηκαν ειδικέςτεχνικές ανάλυσης συγκεντρώσεων ουσιών στον ορό.Αποτελέσματα: Ο γονότυπος TNF-A2 (-308/G→A) είχε τη μεγαλύτερηπρογνωστική αξία για τη πρόβλεψη της ΧΚΑ στο ΣΔ. Οι συγκεντρώσειςτων CRP, IL-6 και TNF-α στο περιφερικό αίμα συσχετίζονταν αρνητικάμε το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας. Οι ασθενείς με τογονότυπο TNF-A2 είχαν 2πλάσιο κίνδυνο για την εμφάνιση ΧΚΑ σεσχέση με τους ασθενείς με το γονότυπο TNF-A1 (-308/G→G, OR=2,1έναντι OR=0,33 αντίστοιχα). Οι πολυμορφισμοί στην IL-6 και στη CRPδεν είχαν ιδιαίτερη διακριτική ικανότητα.Συμπεράσματα: Τα αυξημένα επίπεδα των CRP, IL-6 και TNF-ακαθώς και ο γονότυπος TNFA2 σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τη ΧΚΑστο ΣΔ τύπου 1 και 2. Πιθανώς και άλλοι παράγοντες να έχουνμεγαλύτερη προγνωστική αξία.