Ταυτοποίηση προγνωστικών δεικτών επιθετικής βιολογικής συμπεριφοράς στον καρκίνο του κόλου

Abstract

PURPOSE AND METHODS Modern perception of carcinogenesis and tumor biology enlists genes-proteins that canact as oncogenes or tumor suppressive factors. Tumor initiation requires –according to theaforementioned- the constant activation of oncogenes together with silencing of the tumorsuppressors.We utilized validated methods of immunohistochemistry in 183 samples of surgicallyremoved adenocarcinomas of the colon and rectum to assess for protein expression patterns ofEGFR, c-Met, CD44v6, FAK, VEGFR-1, VEGFR-3 and caveolin-1. We statistically processedthe results with every available clinical, epidemiological and pathological parameter.RESULTSEGFR, c-Met, Cd44v6, FAK and VEGFR-3 were positively expressed in 50%, 71.6%,41.6%, 20% και 42.6% of patient tissues respectively, while caveolin-1 and VEGFR-1 hadexpression rates of 40.4% and 42.6% respectively. The correlations of the burdening factorswith stage were in every case statistically valid, while the Kaplan-Meier estimates proved them each to be significant negative prognostic agent.Lack of VEGFR-1 predicted hematogenous metastasis and was a positive prognosticfactor (p=0.071). Caveolin-1 did not achieve statistical significance in its bivariate correlations,and it appeared to be a not statistically significant positive prognostic factor in the wholesample. However it reached statistical value as a prognostic factor when we recoded for earlytumor stages (AJCC stages I and II) and as to the advanced cancer group (III, IV) its absenceimplied worse stage.Cox proportional hazards regression analysis concluded that FAK, CD44v6 andcaveolin-1 were independent prognostic factors. CONCLUSIONThe results of the current doctoral dissertation confirm –in the specific patient sampletherole of tumor promoting factors EGFR, c-Met, CD44v6 and FAK and provided useful datato the community regarding the less well studied VEGR-1, VEGFR-3 and caveolin-1. Throughthe evaluation of our sample emerged a tumor protective quality of VEGFR-1 and Caveolin-1for colorectal cancer patients. VEGFR-3 was related to lymphatic dissemination of tumor cellsand advanced cancer stage. In the clinical setting, the ramifications of our results extend toboth diagnosis –mainly based on staging- and treatment. Future validation of our research canlead to the use of cellular receptors as surrogate tumor markers identifying aggressivebiological behavior. Bridging the gap from genotype to phenotype will signify moreappropriate patient treatment options, based on the deeper knowledge of tumor biology andindividual targeting of patients’ distinct characteristics.

ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙΗ σύγχρονη αντίληψη γύρω από την καρκινογένεση και τη βιολογία τηςνεοπλασματικής νόσου περιλαμβάνει γονίδια-πρωτεΐνες που δρουν ως ογκοπροαγωγές ήογκοκατασταλτικές συνιστώσες. Η καρκινική εξαλλαγή περιλαμβάνει -σύμφωνα με αυτήν τηθεώρηση- την άμετρη ενεργότητα των ογκογονιδίων ταυτόχρονα με την «σιώπηση» τωνογκοκατασταλτικών γονιδίων.Εφαρμόσαμε πιστοποιημένες μεθόδους κλασικής ανοσοϊστοχημείας σε 183 δείγματαχειρουργηθέντων για κολο-ορθικό καρκίνο ασθενών, διερευνώντας την έκφραση τωνπρωτεϊνών EGFR, CD44v6, FAK, c-MET, VEGFR-1, VEGFR-3 και caveolin-1 καιαναλύοντας στατιστικά τα αποτελέσματα με κάθε γνωστή παράμετρο.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΟι υποδοχείς EGFR, c-Met, CD44v6, FAK και VEGFR-3 είχαν θετική έκφραση στο50%, 71.6%, 41.6%, 20% και 42.6% των ασθενών αντίστοιχα, ενώ η καβεολίνη και ο VEGFR-1 40.4% και 42.6%. Οι συσχετίσεις των επιβαρυντικών παραγόντων με το στάδιο ήταν σε κάθεπερίπτωση στατιστικά σημαντικές, ενώ ταυτόχρονα οι καμπύλες επιβίωσης κατά Kaplan-Meier τις ανέδειξαν σε σημαντικούς παράγοντες μείωσης του προσδόκιμου επιβίωσης.Η απουσία του VEGFR-1 προέβλεπε απομακρυσμένες μεταστάσεις ενώ ήταν θετικόςπρογνωστικός δείκτης (p=0.071). Η καβεολίνη-1 δεν έφερε στατιστική σημασία στιςσυσχετίσεις της, και ήταν μη στατιστικά σημαντικός θετικός προγνωστικός παράγων στοσύνολο των ασθενών. Βελτίωνε στατιστικά σημαντικά την επιβίωση των ασθενών με πρώιμοκαρκίνο του παχέος εντέρου (στάδια κατά UICC Ι και ΙΙ) και η απουσία της επιδείνωνε τηνεπιθετικότητα του νεοπλάσματος σε προχωρημένα στάδια.Οι FAK, CD44v6 και καβεολίνη-1 ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες στομοντέλο πολυπαραγοντικής ανάλυσης που χρησιμοποιήθηκε (Cox proportional hazards). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΤα αποτελέσματα της παρούσης διατριβής επιβεβαιώνουν στο δείγμα των ασθενών πουεξετάσθηκε το ρόλο των ογκογενετικών μορίων EGFR, c-Met, CD44v6 και FAK, καιπροσφέρουν χρήσιμα δεδομένα στην επιστημονική κοινότητα για τα λιγότερο μελετημέναVEGFR-1, VEGFR-3 και καβεολίνη-1. Φάνηκε μέσα από την ανάλυση του δείγματός μας ότιοι VEGFR-1 και Caveolin-1 ασκούν πιθανόν ογκοπροστατευτική δράση στους πάσχοντες απόκαρκίνο του κόλου, ενώ ο υποδοχέας 3 του VEGF σχετίζεται με λεμφογενείς μεταστάσεις καιπροχωρημένο στάδιο. Μέσα από το πρίσμα της κλινικής ιατρικής, οι προεκτάσεις τωνσυμπερασμάτων διέρχονται τόσο μέσα από το τμήμα της διάγνωσης –και κυριότερα τηςσυνιστώσας της σταδιοποίησης - όσο και από το θεραπευτικό τομέα. Η επιβεβαίωση τωναποτελεσμάτων μας θα μπορέσει να οδηγήσει στην αξιοποίηση των μεμβρανικών υποδοχέωνως παρένθετων δεικτών επιθετικής βιολογικής συμπεριφοράς. Κατ’ επέκταση, η γεφύρωσητου κενού μεταξύ γονοτύπου και φαινοτύπου θα σημάνει την καταλληλότερη αντιμετώπισητου εκάστοτε ασθενούς, με σφαιρικότερη αντίληψη της έκτασης-επιθετικότητας της νόσουαλλά και ενδεχόμενα εξατομικευμένη προσέγγιση.