Μελέτη της εξέλιξης της ηπατικής ίνωσης ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β υπό την επίδραση της αντιικής αγωγής

Abstract

Hepatitis B Virus (HBV) infection constitutes one of the major health problems worldwide. Chronic hepatitis B (CHB) affects approximately 400 million people worldwide and continues to be an important cause of morbidity and mortality. CHB often leads to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The newer antiviral drugs against HBV lead to a complete virological and biochemical remission in the majority of patients with CHB. Long-term antiviral treatment with nucleos(t)ide analogs (NUCs) suppresses HBV replication, delays disease progression and possibly contributes to resolution of fibrosis. The aim of this study was to study the progression of liver fibrosis in patients with CHB. Our hypothesis was that the suppression of HBV-DNA with long-term antiviral therapy, even in patients with advanced fibrosis or cirrhosis, can lead to regression of fibrosis and hepatic architectural improvement in patients with CHB. Patients that were seen at the Hepatology Clinic of the Fourth Unit of Internal Medicine at the Aristotle University of Thessaloniki were included in the study. A prospective and retrospective analysis of patient records with liver biopsy before and after administration of prolonged antiviral therapy (mean follow-up of 6 years) was performed. A total of 53 patients were analyzed. Liver biopsies were performed at baseline and after prolonged antiviral treatment with lamivudine (45/53), adefovir (12/53), tenofovir (9/53) or entecavir (6/53). Because of the development of resistance to lamivudine a nucleot(s)ide analog was added to 20 patients. Furthermore, 23 patients received a 12-month treatment with pegylated interferon-α, followed by nucleos(t)ide analog. In each biopsy, necroinflammatory activity was assessed with the modified histological activity index (HAI), and was classified into 4 categories: 1-minimal (HAI: 0-3); 2-mild (HAI: 4-8); 3-moderate (HAI: 9-12); and 4-severe (HAI: 13-18). Determination of stage was made on Masson trichrome-stained sections using the 5-stage METAVIR system (F0-F4).Twenty-nine patients were male and 24 female. The mean age was 47.2 years. The mean interval between biopsies was 73.8 months. Improvement in activity was observed in 37/53 patients (70%), and in stage in 25/53 patients (47%). Importantly, the repeat biopsies in 6/11 patients with initial stage F4 were classified as F3 (n=4), F2 (n=1) or F1 (n=1). Worsening of stage was observed in only one patient. Development of resistance to lamivudine had no significant effect on stage improvement. Sustained HBV suppression with antiviral treatment in CHB patients leads to reduction of necroinflammatory activity and improvement of stage, regardless of transient viral breakthrough. Potent antivirals in common clinical use for CHB can even lead to regression of fibrous septa and architectural improvement of cirrhotic livers.

Η λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β αποτελεί ένα από τα μείζονα προβλήματα υγείας παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι 400 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν αναπτύξει χρόνια ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ) με πιθανές επιπτώσεις όπως η κίρρωση του ήπατος και η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Τα νεότερα αντιικά φάρμακα έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β έχουν επιτρέψει στην πλειοψηφία των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β να επιτύχουν ιολογική και βιοχημική ύφεση. Η μακροχρόνια αυτή καταστολή του ιικού αναδιπλασιασμού με νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα οδηγεί στη καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου και πιθανόν να συμβάλλει στην υποστροφή της ίνωσης στο ήπαρ. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της εξέλιξης της ηπατικής ίνωσης σε ασθενείς με ΧΗΒ. Κύρια υπόθεση της μελέτης ήταν ότι η καταστολή του ιικού αναδιπλασιασμού του HBV, υπό την επίδραση αντιικής αγωγής, ακόμη και σε ασθενείς με προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση, επιδρά ανασταλτικά στην εξέλιξη της ίνωσης και μάλιστα κινητοποιεί τη διαδικασία της υποστροφής αυτής στο ήπαρ. Υλικό της μελέτης αποτέλεσαν ασθενείς του εξωτερικού ηπατολογικού ιατρείου της Δ’ Παθολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Η μελέτη περιελάμβανε προοπτική και αναδρομική μελέτη των φακέλων των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β που είχαν υποβληθεί σε βιοψία ήπατος πριν και μετά τη χορήγηση παρατεταμένης αντιικής αγωγής (μέση διάρκεια παρακολούθησης 6 έτη). Συνολικά μελετήθηκαν 53 ασθενείς. Οι ηπατικές βιοψίες πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη της αγωγής καθώς και μετά από παρατεταμένη αντιική αγωγή με λαμιβουδίνη (45/53), αδεφοβίρη (12/53), τενοφοβίρη (9/53) ή εντεκαβίρη (6/53). Εξαιτίας της ανάπτυξης αντοχής στη λαμιβουδίνη ένα νουκλεοσ(τ)ιδικό ανάλογο προστέθηκε σε 20 ασθενείς. Επίσης, 23 ασθενείς έλαβαν 12-μηνη αγωγή με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-α, ακολουθούμενη από νουκλεοσ(τ)ιδικό ανάλογο. Η νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα βαθμολογήθηκε ως 1-ελάχιστη (ΗΑΙ: 0-3), 2-ήπια (ΗΑΙ: 4-8), 3-μέτρια (ΗΑΙ: 9-12), 4-σοβαρή (ΗΑΙ: 13-18). Η σταδιοποίηση της νόσου έγινε με βάση το σύστημα METAVIR. Είκοσι εννέα από τους ασθενείς ήταν άρρενες (54,7%) και η μέση ηλικία της ομάδας των ασθενών ήταν τα 47.2 έτη. Η μέση απόσταση ανάμεσα στη βιοψία αναφοράς και στη βιοψία ελέγχου ήταν 73.8 μήνες (εύρος: 13-137). Βελτίωση της ιστολογικής δραστηριότητας της νόσου παρατηρήθηκε σε 37/53 ασθενείς (70%) και του σταδίου της νόσου σε 25/53 ασθενείς (47%). Ιδιαίτερα στους ασθενείς με κίρρωση του ήπατος στη βιοψία αναφοράς (n=11), οι 6 από αυτούς επέτυχαν υποστροφή της κιρρώσεως σε ίνωση σταδίου F3 (n=4), F2 (n=1) ή F1 (n=1) αντίστοιχα. Επιδείνωση του σταδίου της ίνωσης παρατηρήθηκε σε έναν μόνο ασθενή. Τέλος, η ανάπτυξη αντοχής στην λαμιβουδίνη δεν είχε σημαντική επίδραση στη βελτίωση του σταδίου της νόσου. Συμπερασματικά, μπορούμε να αναφέρουμε ότι η καταστολή του ιικού φορτίου με τη βοήθεια της αντιικής αγωγής σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β οδηγεί σε μείωση της νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας και βελτίωση του σταδίου της νόσου ανεξάρτητα από πιθανή ανάπτυξη προσωρινής αντοχής στην αντιική αγωγή. Η χρήση ισχυρών αντικών φαρμάκων στην καθημερινή κλινική πρακτική στους ασθενείς με ΧΗΒ και κίρρωση του ήπατος μπορεί να οδηγήσει στην μείωση των ινωδών διαφραγματίων καθώς και στην αρχιτεκτονική βελτίωση του ήπατος.