Θεωρητική μελέτη των φασμάτων NMR βαρέων πυρήνων αντικαρκινικών συμπλόκων των μετάλλων μετάπτωσης και συσχέτισής τους με δομικές, ηλεκτρονιακές, φυσικοχημικές και βιολογικές παραμέτρους

Abstract

Τhe target of my PhD is: (i) the accurate prediction of the 195Pt NMR chemical shifts for a series of Pt(II) and Pt(IV) platinum anticancer agents and other relevant Pt(II) and Pt(IV) compounds based on GIAO DFT calculations, hoping to contribute some much needed development of computational protocols to the difficult task of 195Pt NMR, (ii) the role of the conformational preferences and the solvation models employed on the calculated δ 195Pt chemical shifts, (iii) the validation of non-relativistic DFT computational protocols to predict reasonably accurate 195Pt chemical shifts in Pt(II) and Pt(IV) coordination compounds, (iv) the assessment of the performance of the GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪BS(E)/(PCM or SMD) (BS=6-31+G(d) or 6-31G(d,p); E=main group element) computational protocols for the prediction of δ 195Pt chemical shifts for all possible hydrolysis products of [PtCl6]2- inacidic and alkaline solutions, for all possible octahedral Pt(IV) complexes resulted upon dissolution of platinic acid in aqueous nitric acid solution and for photoactivable anticancer diazido- and azine-Pt(IV) complexes, (v) the demonstration of how sensitive are the 195Pt NMR chemical shifts of the anionic and cationic complexes under study in the ion-pairing associations occurring in aqueous solutions, (vi) the presence of one-parameter IC50 vs δ 195Pt QSAR models for the homogeneous sets of the photoactivable diazido-Pt(IV) and azine-Pt(IV) complexes, (vii) the applicability and predictive capabilityof the simple δ 195Pt vs cytotoxicity QSAR model for a variety of training sets of antiproliferative Pt compounds. All calculations were performed using the Gaussian 09 program suite with functional PBE0. For the geometry optimizations, we used the SARC-ZORA basis set for Pt and 6-31+G(d) or 6-31G(d,p) basis set for all other main group elements E. Magnetic shielding tensor have been computed with the GIAO DFT method. The results-conclusions which found in this PhD are: A) The 195Pt NMR chemical shifts predict with success: (i) by the GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪BS(E)/(PCM or SMD) (BS = 6-31+G(d) or 6-31G(d,p) for all main group elements E) computational protocols for the complex [PtCl6]2- and for all possible products of dissolution in acidic and alkaline solutions, (ii) by the computational protocol GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪6-31+G(d)(E) for cis-(amine)2PtX2 (X = Cl, Br, I) complexes, for diamine complexes of Pt(II) with carboxylate leaving groups and acetyl ligands, and for octahedral anticancer complexes of Pt(IV), (iii) by the GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪6-31G(d,p)(E) computational protocol for the complexes which result from dissolution of H2[Pt(OH)6] in aqueous solution of HNO3, (iv) by the GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪BS(E) [BS = 6 – 31+G(d) or 6 – 31G(d,p)] computational protocol for photoactivable anticancer diazido – Pt(IV), homopiperizine – Pt(IV) and multifunctional azine – Pt(IV) COMPLEXES, B) Also developed equations linear correlations QSAR under which correlated the anticancer activity of Pt(II) and Pt(IV) complexes with parameters 195Pt NMR. In this way it is possible to predict the anticancer activity of Pt complexes in base of one parameter which stand for the 195Pt NMR spectroscopy.

Ο στόχος της διδακτορικής διατριβής μου είναι: (i) η ακριβής πρόβλεψη των 195Pt NMR χημικών μετατοπίσεων για μια σειρά αντικαρκινικών παραγόντων του Pt(II) και του Pt(IV) και άλλων σχετικών ενώσεων του Pt(II) και του Pt(IV) που βασίζονται στους GIAO DFT υπολογισμούς, ελπίζοντας να συμβάλουμε σε κάποια αναγκαία εξέλιξη των υπολογιστικών πρωτοκόλλων στο δύσκολο θέμα του 195Pt NMR, (ii) ο ρόλος των διαμορφομερών και των μοντέλων επιδιαλύτωσης που εφαρμόζονται στις υπολογισμένες δ 195Pt χημικές μετατοπίσεις, (iii) η επιβεβαίωση των μη – σχετιστικών υπολογιστικών πρωτοκόλλων ότι έχουν την ικανότητα να προβλέψουν λογικές ακριβείς 195Pt χημικές μετατοπίσεις στιςενώσεις του Pt(II) και του Pt(IV), (iv) η αποτίμηση της εκτέλεσης των υπολογιστικών πρωτοκόλλων GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪BS(E)/(PCM ή SMD) (BS= 6-31+G(d) ή 6-31G(d,p), E = στοιχεία κύριας ομάδας) στην πρόβλεψη των δ 195Pt χημικών μετατοπίσεων για όλα τα πιθανά προϊόντα υδρόλυσης του [PtCl6]2- σε όξινα και βασικά υδατικά διαλύματα, για όλα τα πιθανά οκταεδρικά σύμπλοκα του Pt(IV) που προέκυψαν από την διάλυση του πλατινικού οξέος σε υδατικό διάλυμα νιτρικού οξέος και για τα φωτοενεργουποιούμενα αντικαρκινικά διάζιδο και άζινο- Pt(IV) σύμπλοκα, (v) ο προσδιορισμός της ευαισθησίας των 195Pt NMR χημικών μετατοπίσεων των ανιοντικών και κατιοντικών συμπλόκων κάτω από την μελέτη του ζευγαρώματος του ιόντος σε υδατικά διαλύματα, (vi) η παρουσίαση μιας παραμέτρου IC50 έναντι δ 195Pt QSAR μοντέλων για τα ομοιογενή σετ των φωτοενεργουποιούμενων διάζιδο-Pt(IV) και άζινο-Pt(IV) συμπλόκων, (vii) η εφαρμοσιμότητα και η προβλεπτική ικανότητα του απλού δ 195Pt έναντι κυτταροτοξικότητα QSAR μοντέλου για διάφορα σετ αντιπολλαπλασιαστικών ενώσεων του λευκοχρύσου. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν στο πρόγραμμα Gaussian 09 με το συναρτησιακό PBE0. Για την βελτιστοποίηση της γεωμετρίας χρησιμοποιήσαμε το σύνολο βάσης SARC – ZORA για τον Pt και τα σύνολα βάσης 6 – 31+G(d) ή 6 – 31G(d,p) για τα στοιχεία κύριας ομάδας Ε. Ο μαγνητικός τανυστής προστασίας υπολογίστηκε με την GIAO DFT μέθοδο. Τα αποτελέσματα–συμπεράσματα που βρέθηκαν σε αυτή την διδακτορική διατριβή είναι τα εξής: Α) Οι 195Pt NMR χημικές μετατοπίσεις προβλέπονται με επιτυχία: (i) από τα υπολογιστικά πρωτόκολλα GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪BS(E)/(PCM ή SMD) (BS=6-31+G(d) ή 6-31G(d,p), για τα αμέταλλα άτομα E) για το σύμπλοκο [PtCl6]2- και για όλα τα πιθανά προϊόντα υδρόλυσης του σε όξινα και σε αλκαλικά περιβάλλοντα,(ii) από το υπολογιστικό πρωτόκολλο GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪6-31+G(d)(E) για τα σύμπλοκα cis-(αμίνη)2PtX2 (X = Cl, Br, I), για τα διάμινο σύμπλοκα του Pt(II) με αποχωρούσες ομάδες καρβοξυλάτο- και ακέτυλο υποκαταστάτες και για τα οκταεδρικά σύμπλοκα του Pt(IV), (iii) από το υπολογιστικό πρωτόκολλο GIAO-PBE0/SARC-ZORA(Pt)∪6-31G(d,p)(E) για τα σύμπλοκα που προκύπτουν από τη διάλυση του πλατινικού οξέος σε υδατικό διάλυμα ΗΝΟ3, (iv) από το υπολογιστικό πρωτόκολλο GIAOPBE0/SARCZORA(Pt)∪BS(E)/PCM (BS=6-31+G(d) ή 6-31G(d,p), για τα αμέταλλα άτομα E) για τα φωτοενεργοποιούμενα αντικαρκινικά διάζιδο-, ομοπιπεράζινο- και πολυλειτουργικά άζινο σύμπλοκα του Pt(IV), Β) Επίσης αναπτύχθηκαν εξισώσεις γραμμικών συσχετίσεων QSAR με βάση τις οποίες συσχετίζεται η αντικαρκινική δράση των συμπλόκων του Pt(II) και Pt(IV) με παραμέτρους 195Pt NMR. Κατ’ αυτόν τον τρόπο είναι δυνατό να προβλεφθεί η αντικαρκινική δράση των συμπλόκων του Pt με βάση μια μόνο παράμετρο που προκύπτει από τη φασματοσκοπία 195Pt NMR.