Η κλινική αξία της οστεοποντίνης στον καρκίνο του πνεύμονα

Abstract

INTRODUCTION: Osteopontin (OPN) is a multifunctional glycoprotein found in various tissues. It plays an important role in physiological and pathological processes, including cancer biology.PURPOSE: The aim of this study was a) to evaluate OPN serum levels in lung cancer patients in comparison with samples from healthy volunteers, b) to correlate pre-treatment OPN serum levels with clinicopathological parameters, response to therapy and overall survival and c) to seek any possible association of OPN levels with circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9).MATERIALS AND METHODS: In the present study, 90 patients with primary lung cancer were enrolled - mean age 66.22±9.09 years (70 with Non Small Cell Lung Cancer and 20 with Small Cell Lung Cancer) - and 40 healthy subjects were used as a control group. The serum levels of OPN, VEGF and MMP-9 were measured by ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).RESULTS: OPN serum levels were elevated in lung cancer patients compared to healthy subjects (52.10 ng/ml vs. 22.98 ng/ml, p<0.0001). In addition, smoker patients showed significantly higher levels of OPN and MMP-9 than non-smokers and ex-smokers (p=0.012 and p=0.008, respectively). Also, patients with worse performance status exhibited higher levels of OPN, VEGF and MMP-9 (p=0.0036, p<0.0001 and p=0.0004, respectively). Those who had significant weight loss, displayed higher levels of OPN (p=0.0003). Furthermore, patients without evidence of metastatic disease in the lymph nodes, had lower levels of VEGF and MMP-9 (p=0.0101 and p=0.0144, respectively). There was no association of OPN, VEGF and MMP-9 serum levels with response to chemotherapy. Patients with OPN circulating levels above the median value had worse overall survival (39 weeks vs. 64.6 weeks, p=0.0018, log-rank test). In addition, logistic regression analysis demonstrated that OPN serum levels trended towards being an independent prognostic factor for overall survival (p=0.0656, 95% CI 0.9723-2.6563). Similarly worse overall survival, was found for the individuals with values of VEGF above the median value (43.30 weeks vs. 62.90 weeks, p=0.0065). Finally, OPN serum levels were positively correlated with both VEGF and MMP-9 levels (p=0.0008, Spearman r=0.36, and p<0.0001, Spearman r=0.42, respectively).CONCLUSION: In lung cancer patients, OPN might serve as a prognostic biomarker. Furthermore, the positive correlation between OPN and both VEGF and MMP-9 could implicate new insights in tumour angiogenesis.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η οστεοποντίνη (OPN) είναι μια πολυλειτουργική γλυκοπρωτεΐνη, που ανευρίσκεται σε διάφορους ιστούς και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της βιολογίας του καρκίνου. ΣΚΟΠΟΣ: Ο σκοπός της μελέτης ήταν α) ο προσδιορισμός των επιπέδων της OPN στον ορό αίματος ασθενών με καρκίνο πνεύμονα και σύγκριση με δείγματα υγιών εθελοντών, β) η συσχέτιση των, προ θεραπείας, επιπέδων OPN, αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και μεταλλοπρωτεϊνάσης-9 (MMP-9) στον ορό ασθενών με διάφορες κλινικοπαθολογικές παραμέτρους, την ανταπόκριση στη θεραπεία και τη συνολική επιβίωση και γ) η αναζήτηση ενδεχόμενης συσχέτισης των επιπέδων OPN με τα κυκλοφορούντα επίπεδα VEGF και MMP-9.ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Στην παρούσα μελέτη έλαβαν μέρος 90 ασθενείς - μέσης ηλικίας 66,22±9,09 έτη - με πρωτοπαθή καρκίνο πνεύμονα (70 με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα και 20 με Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα), πριν από τη λήψη οποιασδήποτε θεραπείας και 40 υγιείς εθελοντές, ως ομάδα ελέγχου. Οι μετρήσεις των επιπέδων OPN, VEGF και MMP-9 στον ορό αίματος έγιναν με τη μέθοδο ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Τα επίπεδα OPN ήταν αυξημένα στους ασθενείς έναντι των υγιών μαρτύρων (52,10 ng/ml έναντι 22,98 ng/ml, p<0.0001). Επιπλέον, οι καπνιστές ασθενείς είχαν υψηλότερα επίπεδα OPN και MMP-9 από τους μη καπνιστές και τους πρώην καπνιστές (p=0.012 και p=0.008, αντίστοιχα). Επίσης, οι ασθενείς με χειρότερη γενική κατάσταση επέδειξαν υψηλότερα επίπεδα OPN, VEGF και MMP-9 (p=0.0036, p<0.0001 και p=0.0004, αντίστοιχα). Όσοι είχαν σημαντική απώλεια βάρους, παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα OPN (p=0.0003). Ακόμη, οι ασθενείς χωρίς μεταστατική νόσο στους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες είχαν χαμηλότερες τιμές τόσο του VEGF, όσο και της MMP-9 (p=0.0101 και p=0.0144, αντίστοιχα). Δεν βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα OPN, VEGF και MMP-9 με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι ασθενείς με τιμές κυκλοφορούσης OPN πάνω από τη διάμεση τιμή είχαν χειρότερη συνολική επιβίωση (39 εβδομάδες έναντι 64,6 εβδομάδων, p=0.0018, log-rank test). Επιπλέον, η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε ότι τα επίπεδα OPN ορού παρουσίαζαν μια τάση στο να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη συνολική επιβίωση (p=0.0656, 95% CI 0.9723-2.6563). Ομοίως χειρότερη συνολική επιβίωση, παρουσίαζαν τα άτομα με τιμές VEGF πάνω από τη διάμεση τιμή (43,30 εβδομάδες έναντι 62,90 εβδομάδων, p=0.0065). Τα επίπεδα OPN ορού συσχετίσθηκαν θετικά τόσο με τις τιμές του VEGF, όσο και με τις τιμές της MMP-9 (p=0.0008, Spearman r=0.36, και p<0.0001, Spearman r=0.42, αντίστοιχα).ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Στους ασθενείς με ΚΠ, η OPN αποτελεί πιθανό προγνωστικό βιοδείκτη και η συσχέτιση ανάμεσα σε OPN και VEGF και MMP-9 υπαινίσσεται νέα δεδομένα στη διαδικασία της καρκινικής αγγειογένεσης.