Παρασκευή, χαρακτηρισμός και μελέτη ελαστομερών πολυμερικών συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων

Abstract

The present work refers to the preparation, characterization and study of elastomer-based matrix controlled release systems in which the bioactive solute is incorporated in the polymeric matrix. The main goals of this work were the systematic study of the effect of a hydrophilic additive with mild osmotic action on (i) the curing reaction of the polymer as well as on the properties of the final cured membranes, and especially on the water uptake ability and (ii) the release of bioactive solutes characterized with different water solubility. Furthermore, in an attempt to achieve a constant rate three- layer devices were prepared and their release performance has been simulated with a theoretical model that has been developed in our laboratory at Demokritos. As representative hydrophobic polymer, a commercial polydimethylsiloxane, PDMS was used. PDMS, type RTV615, kindly supplied by Momentive in a two-component silicone kit (part A and part B), consists of a vinyl-terminated prepolymer with high molecular weight (part A) and a crosslinker, containing several hydride groups on shorter chains (part B). Curing of the PDMS occurs via Pt-catalyzed hydrosilylation reaction to form a densely crosslinked polymer network. As hydrophilic additive, PEG of MW=3000 was used, while the bioactive solutes were five derivatives of xanthine (theobromine, theophylline, caffeine, diphylline and proxyphylline) which although they are structurally very similar, are characterized by different acqueous solubilities. From a series of experiments it was found that PEG hinders partially the crosslinking reaction of PDMS and changes the final properties of the cured membranes. However, in this dissertation these changes may be considered positive in terms of the desired increased bulk hydrophilicity of the polymeric blend. The comparative study of the release of theobromine, theophylline and caffeine from PDMS matrices indicated that the release of these drugs is mainly controlled by a diffusion mechanism. Regarding the other two highly hydrophilic drugs, diphylline and proxyphylline it was found that they provoke swelling of PDMS matrices due to water ingress during the release process. As a result, their release from PDMS matrices is affected by additional factors. Upon inclusion of PEG in the matrix an enhancement of the release rate is observed for theobromine, theophylline and caffeine. In the case of diphylline and proxyphylline, PEG inclusion and the additional water uptake, does not have any significant influence on their release from PDMS-PEG matrices. The effect of different PEG contents on the release process of theophylline was studied. It was observed that with increasing PEG content, theophylline release was accelerated systematically. I n an attempt to stabilize the release rate, symmetrical three-layer devices were constructed. These devices consisted of three layers with the same PEG content (10% w/w). Theophylline was incorporated only in the inner layer in two different concentrations. Release experiments indicated that the use of multilayer devices instead of monolithic ones leads to significant stabilization of the rate of theophylline for more than 80% of the amount released. The experimental results were simulated according to a mathematical model developed in Demokritos laboratory where the data derived from release experiments from monolithic matrices were used as input parameters in the said model and it was proven that this parameterization can successfully reproduce the performance of the experimental multilayered systems. Thus, it was demonstrated that, by conducting a minimum set of lab experiments on single- and multi-layer devices, mathematical modeling may be used in various steps of the design of a particular polymer matrix – solute system.

Η παρούσα εργασία αναφέρεται στην παρασκευή, χαρακτηρισμό και μελέτη ελαστομερών συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης τύπου μήτρας στα οποία η δραστική ουσία είναι εγκλεισμένη στην πολυμερική μήτρα. Οι κύριοι στόχοι ήταν η συστηματική μελέτη της επίδρασης ενός υδρόφιλου προσθέτου με ήπια ωσμωτική δράση (α) στη δικτύωση του πολυμερούς και στις ιδιότητες της ελαστομερικής μήτρας και κυρίως στη ροφητική της ικανότητά στο νερό και (β) στην αποδέσμευση δραστικών ουσιών με διαφορετική διαλυτότητα στο νερό. Επιπλέον, επιδιώχθηκε η σταθεροποίηση του ρυθμού αποδέσμευσης με την κατασκευή πολυστρωματικής δομής και η προσομοίωση των αποτελεσμάτων βάσει ενός θεωρητικού μαθηματικού μοντέλου που έχει αναπτυχθεί στο εργαστήριο του Δημόκριτου. Το πολυμερές που χρησιμοποιήθηκε ήταν εμπορική πολυδιμεθυλοσιλοξάνη η οποία αποτελείται από δύο προπολυμερή (RTV-A και RTV-B) τα οποία σχηματίζουν το τελικό δικτυωμένο πολυμερές σε θερμοκρασία δωματίου. Ως υδρόφιλο πρόσθετο χρησιμοποιήθηκε η πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) μοριακού βάρους 3000, η οποία ως βιοσυμβατή ένωση χρησιμοποιείται ευρέως σε βιοϊατρικές εφαρμογές. Οι δραστικές ουσίες που μελετήθηκαν ήταν τα μεθυλιωμένα παράγωγα της ξανθίνης, θεοβρωμίνη, θεοφυλλίνη και καφεΐνη και τα υδροξυλιωμένα παράγωγα της θεοφυλλίνης, διφυλλίνη και προξυφυλλίνη. Από μια σειρά πειραμάτων διαπιστώθηκε ότι η PEG παρεμποδίζει μερικώς την αντίδραση της δικτύωσης της PDMS και μεταβάλλει τις ιδιότητες των τελικώς δικτυωμένων μεμβρανών. Παρόλα αυτά στα πλαίσια της παρούσας διατριβής η μεταβολή αυτή θεωρείται θετική καθώς αυξάνεται σημαντικά η ροφητική ικανότητα της φάσης της PEG στο πολυμερικό μίγμα PDMS-PEG. Η συγκριτική μελέτη της αποδέσμευσης των δραστικών ουσιών από μήτρες PDMS έδειξε ότι η αποδέσμευση των φαρμάκων με τη μικρή διαλυτότητα στο νερό (θεοβρωμίνη, θεοφυλλίνη και καφεΐνη) ελέγχεται κυρίως από μηχανισμό διάχυσης. Τα άλλα πιο ευδιάλυτα φάρμακα λόγω της αυξημένης διαλυτότητάς τους στο νερό προκαλούν εισρόφηση νερού και η αποδέσμευσή τους ελέγχεται και από άλλους παράγοντες. Η προσθήκη της PEG στις μήτρες PDMS οδήγησε σε σημαντική επιτάχυνση της αποδέσμευσης της θεοβρωμίνης, θεοφυλλίνης και καφεΐνης ενώ στη διφυλλίνη και προξυφυλλίνη δεν επέφερε καμία σημαντική μεταβολή. Επιτεύχθηκε έλεγχος της ταχύτητας αποδέσμευσης της θεοφυλλίνης μεταβάλλοντας το ποσοστό ενσωμάτωσης της PEG και η αύξηση αυτή της ταχύτητας συσχετίστηκε με το θεωρητικό μοντέλο του Maxwell. Τέλος επιτεύχθηκε σταθεροποίηση του ρυθμού αποδέσμευσης της θεοφυλλίνης με την κατασκευή συμμετρικών τριστρωματικών δομών PDMS-PEG με τη δραστική ουσία να είναι ενσωματωμένη μόνο στο εσωτερικό στρώμα. Τα πειραματικά δεδομένα προσομοιώθηκαν στη βάση ενός θεωρητικού μοντέλου που αναπτύχθηκε πρόσφατα στο εργαστήριο του Δημόκριτου όπου από τα δεδομένα των πειραμάτων αποδέσμευσης της θεοφυλλίνης από μονοστρωματικές δομές εξήχθησαν οι απαραίτητες παράμετροι που χρησιμοποιήθηκαν ως παράμετροι εισαγωγής στο θεωρητικό μοντέλο για πολυστρωματικές δομές. Διαπιστώθηκε πολύ καλή συμφωνία των πειραματικών μετρήσεων και θεωρητικών προβλέψεων για τις πολυστρωματικές δομές. Επομένως, χρησιμοποιώντας ένα μικρό αριθμό πειραματικών μετρήσεων και τη βοήθεια του μαθηματικού θεωρητικού μοντέλου, υπάρχει η δυνατότητα σχεδιασμού και πρόβλεψης συμπεριφοράς ενός δεδομένου συστήματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης σύνθετης δομής.