Deciphering the mechanism of immune dysfunction in Vici syndrome

Abstract

Vici syndrome is a complex multisystem disorder characterized by congenital malformations of the brain, cataracts, skin hypopigmentation, progressive damage of cardiac function and muscle, immune deficiency. Affected children do not respond to vaccination, have low levels of antibodies in the blood and suffering from severe and frequent infections. The disease is caused by a mutation of the gene EPG5, which encodes a protein essential for the trafficking and function of intracellular vesicles. Cells use vesicles to eliminate uwanted material and remove dead cells. The unwanted material is incorporated into a vesicle and then merged with lysosomes containing proteins that digest the contents to be eliminated (autophagy). This system is essential already during the embryonic stage and then for life. Therefore, its failure causes a disease involving various organs and systems. Since infections are frequent in patients with Vici Syndrome, we think that EPG5 plays a role in the immune system:In this project i propose to assess whether EPG5 is necessary for cells to capture and degrade microorganisms and foreign particles, a necessary step to start the immune reaction. To do this i use cells from patients and healthy controls with fluorescent molecules to study the formation and trafficking of vesicles and evaluate the activation of immune cells by measuring the levels of antibodies and cytokines.

Το σύνδρομο Vici είναι μια σύνθετη πολυοργανική δυσλειτουργία που χαρακτηρίζεται από συγγενείς δυσπλασίες του εγκεφάλου, καταρράκτη, υποχρωματισμού δέρμα, προοδευτική βλάβη της καρδιακής λειτουργίας και των μυών, ανοσολογική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στον εμβολιασμό, έχουν χαμηλά επίπεδα αντισωμάτων στο αίμα και πάσχουν από σοβαρές και συχνές λοιμώξεις. Η ασθένεια προκαλείται από μια μετάλλαξη του γονιδίου EPG5, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη απαραίτητη για την διακίνηση και τη λειτουργία των ενδοκυτταρικών κυστιδίων.Τα κύτταρα χρησιμοποιούν τα κυστίδια για την εξάλειψη ανεπιθύμητου υλικού και για την αφαίρεση των νεκρών κυττάρων. Το ανεπιθύμητο υλικό ενσωματώνεται σε ένα κυστίδιο και στη συνέχεια συγχωνέυεται με λυσοσώματα που περιέχουν πρωτεΐνες απαραίτητες για την πέψη των περιεχομένων που πρέπει να εξαλειφθούν (αυτοφαγία).Αυτό το σύστημα είναι απαραίτητο ήδη κατά το εμβρυακό στάδιο και, στη συνέχεια, για τη ζωή. Ως εκ τούτου, η συσλειτουργία του προκαλεί μια ασθένεια που περιλαμβάνει διάφορα όργανα και συστήματα. Δεδομένου οτι οι μολύνσεις είναι συχνές στους ασθενείς με σύνδρομο Vici, πιστεύουμε ότι το γονίδιο EPG5 παίζει σημαντικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα:Σε αυτή την διατριβή, προτείνω να εκτιμηθεί κατά πόσον το γονίδιο EPG5 είναι απαραίτητο για τα κύτταρα για την σύλληψη και την αποδόμηση των μικροοργανισμών και ξένων σωματιδίων, ένα απαραίτητο βήμα για να ξεκινήσει η αντίδραση του ανοσοποιητικού. Για να γίνει αυτό έκανα χρήση κυττάρων από ασθενείς και υγιείς ανθρώπους με φθορίζοντα μόρια για τη μελέτη του σχηματισμού και της διακίνησης των κυστιδίων και την αξιολόγηση της ενεργοποίησης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος με τη μέτρηση των επιπέδων αντισωμάτων και κυτοκινών.