Αξιολόγηση ρυθμού οστικού μεταβολισμού και οστικής πυκνότητας σε παιδιά με οξεία λευχαιμία και απάντηση των παραμέτρων αυτών σε τυχαιοποιημένη θεραπευτική παρέμβαση

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia is the most common pediatric cancer and the survival rates today reaches> 80%. Disorder of bone mass is recognized as one of the most important side effects of treatment and the disease itself. The assessment of bone metabolism is taking place by imaging and biochemical parameters. The test of choice for imaging remains the measurement of bone density by DEXA, the assessment in children should be based according to age BMD z-score and when the value is <-2 to be considered as low value for the patient's age. From the biochemical parameters the most basic are markers of bone metabolism (IOM), which are divided into markers of bone formation and markers of bone resorption. Clinically osteoporosis is defined as a reduction in bone mineral density to such an extent that even normal movements or loads can cause bone fractures. The diagnosis of osteoporosis in children requires the presence of clinically significant fracture history and low BMC or BMD. The medications currently on treatment of osteoporosis include antiresorptive agents that reduce the activity of osteoclasts and anabolic agents that increase the activity of osteoblasts. As an adjunct to the above formulations calcium and vitamin D are used. Few data are available concerning the treatment indication when a child has reduced bone density or even further if a fracture has occurred, more over choice of medication is extremely difficult as there is no long-term experience. The population of our study comprised of 36 children with ALL who were treated according to protocol ALL-BFM. Patients were studied in three groups: 1) newly-diagnosed, 2) patients receiving chemotherapy for at least 12 months and 3) patients completed chemotherapy at <4 years from initiation of the study. Monitoring was based on clinical parameters and laboratory parameters with specific biochemical tests of bone metabolism in serum (ALP - bone ALP, osteocalcin, C-propeptide of collagen-I, PTH) and 24-hr urine (NTX, Pyrilinks, D-pyrilinks). Bone mineral density assessment was done by DEXA-scan at the lumbar spine and the estimation was based on the z-score. The cumulative dose corticosteroids as analogous prednisone was gradually increased from 0.8 to 4.3 and 5 g/m2 respectively for groups 1, 2 and 3. No patients experienced bone fracture with low BMD during the study. A gradual decrease in bone density (BMD z-score) was recorded from Group 1 (-0.74) in group 2 (-1.59) and group 3 (-2.03). This difference is statistically significant (p = .022) between group 1 and group 3, while not statistically significant between group 1 and 2 (p = .13), nor in group 2 and 3 (p = .25 ). Despite the small number of patients, the proportion of patients showing a significant decrease in bone mineral density (BMD z-score <-2) increased from 17% (n = 3) in group 1 in 25% (n = 4) in group 2 and 50% (n = 5) in group 3. From a total of 36 patients reliable results of the bone turnover markers had only 26 patients. A decrease in their levels is recorded in diagnosis when bone metabolism in children has been suppressed by neoplastic disease. A gradual recovery in their levels after the 6th month of chemotherapy was noted, sooner as expected from the restoration of bone density which usually has objective changes detected by measurements after 1-2 years. Normalization of prices, in most markers, is observed as the period from the completion of chemotherapy increases. Only bone fraction of alkaline phosphatase remained quite low despite the upward trend and the D-pyrilinks, thus a marker of bone formation and a marker of bone resorption. When the Z-score was <-1.0 calcium alone was administered as treatment in group 1 and calcium plus vitamin D in group 2 and 3, but despite a clear improvement in all patients, the number (n = 7) is not sufficient for statistical analysis of results. For patients with BMD Z-score <-2.5, in the original study design, administration of bisphosphonates was planned. This never applied because: a) there was no child with BMD Z-score <-2.5, b) no fracture was documented in patients with low BMD, c) a decreasing influence on bone mineral density of newer, less toxic chemotherapy protocols was obvious. The assessment of bone health for children ALL-survivors is very important to take place at the right time, with the most accurate method available in order to allow not only the restoration of possible disorders but their prevention too. With this goal in mind this study was designed, aiming at early detection of bone loss in order to create a baseline for monitoring therapeutic intervention but mainly design protocols to prevent further complications on the health status of the skeleton at a delicate and critical age development.

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) αποτελεί τον πιο κοινό παιδιατρικό καρκίνο αλλά η επιβίωση σήμερα αγγίζει ποσοστά >80%. Ως μία από τις σημαντικότερες όμως ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας αλλά και της ίδιας της νόσου αναγνωρίζεται η διαταραχή της οστικής μάζας. Η εκτίμηση του οστικού μεταβολισμού γίνεται με απεικονιστικές και βιοχημικές παραμέτρους. H εξέταση εκλογής για την απεικόνιση παραμένει η μέτρηση οστικής πυκνότητας με DEXA, η αξιολόγηση στα παιδιά οφείλει να γίνεται με βάση το ανάλογο με την ηλικία BMD z-score και όταν η τιμή είναι <-2 να θεωρείται ως χαμηλή τιμή για την ηλικία του ασθενούς. Από τις βιοχημικές παραμέτρους οι πιο βασικοί είναι οι δείκτες οστικού μεταβολισμού (ΔΟΜ) που διακρίνονται σε δείκτες οστικού ανασχηματισμού και δείκτες οστικής απορρόφησης .Ως οστεοπόρωση κλινικά ορίζεται η ελάττωση της οστικής πυκνότητας, σε βαθμό τέτοιο που ακόμη και φυσιολογικές κινήσεις ή φορτίσεις των οστών να προκαλούν κατάγματα. Η διάγνωση της οστεοπόρωσης στα παιδιά απαιτεί την παρουσία και κλινικά σημαντικού ιστορικού καταγμάτων και παράλληλα χαμηλή τιμή BMC ή BMD. Η φαρμακευτική αγωγή που σήμερα αφορά στη θεραπεία της οστεοπόρωσης περιλαμβάνει τα αντι-οστεοαπορροφητικά φάρμακα που μειώνουν τη δράση των οστεοκλαστών και τα οστεοπαραγωγά φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών. Ως συμπληρωματική αγωγή στα παραπάνω σκευάσματα χρησιμοποιούνται το ασβέστιο και η βιταμίνη D. Λίγα δεδομένα όμως είναι διαθέσιμα που αφορούν στις ενδείξεις θεραπείας όταν ένα παιδί έχει ελαττωμένη οστική πυκνότητα ή ακόμη παραπέρα εάν έχει υποστεί ένα κάταγμα και πιο δύσκολη η επιλογή της φαρμακευτικής αγωγής καθώς δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία .Ο πληθυσμός της παρούσας μελέτης αποτελείται από 36 παιδιά με ΟΛΛ τα οποία έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALL-BFM. Οι ασθενείς μελετήθηκαν σε τρείς ομάδες: 1) νεοδιαγνωσθέντες, 2) ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία για τουλάχιστον 12 μήνες και 3) ασθενείς που ολοκλήρωσαν το θεραπευτικό πρωτόκολλο σε < 4 χρόνια από την έναρξη της μελέτης. Η παρακολούθηση αφορούσε κλινικές παραμέτρους και εργαστηριακές παραμέτρους με ειδικές βιοχημικές εξετάσεις του οστικού μεταβολισμού στον ορό (ALP - οστικό κλάσμα, οστεοκαλσίνη, C-προπεπτίδιο του κολλαγόνου-Ι, PTH) και στα ούρα 24ώρου (ΝΤΧ, Pyrilinks, D-pyrilinks). Ο απεικονιστικός έλεγχος της οστικής πυκνότητας έγινε στην οσφυική μοίρα ΣΣ με τη μέθοδο DEXA και η εκτίμηση έγινε με βάση το z-score.Η αθροιστική δόση κορτικοστεροειδών ως ανάλογο πρεδνιζόνης ήταν σταδιακά αυξανόμενη από 0.8 σε 4.3 και 5 g/m2 αντίστοιχα για τις ομάδες 1, 2 και 3. Κανένας ασθενής με μειωμένη BMD δεν εμφάνισε οστικό κάταγμα κατά τη διάρκεια της μελέτης. Καταγράφηκε όμως μια σταδιακή μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD z-score) από την ομάδα 1 (-0.74), στην ομάδα 2 ( -1.59) και στην ομάδα 3 (-2.03). Η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική (p=.022) ανάμεσα στην ομάδα 1 και στην ομάδα 3, ενώ δεν είναι στατιστικά σημαντική ανάμεσα στην ομάδα 1 και 2 (p=.13), ούτε στην ομάδα 2 και 3 ( p=.25). Παρά το μικρό αριθμό των ασθενών, το ποσοστό των ασθενών που παρουσιάζει σημαντική μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD z-score < -2 ) αυξάνεται από 17% (n=3) στην ομάδα 1 σε 25% (n=4) στην ομάδα 2 και σε 50% (n=5) στην ομάδα 3.Συνολικά από τους 36 ασθενείς μας, αξιόπιστα αποτελέσματα από τους δείκτες οστικού μεταβολισμού είχαμε σε 26 ασθενείς. Καταγράφηκε μείωση των επιπέδων τους στη διάγνωση όταν ο οστικός μεταβολισμός στα παιδιά έχει κατασταλεί από τη βαριά νεοπλασματική νόσο. Παρατηρείται σταδιακή αποκατάσταση των τιμών τους μετά τον 6ο μήνα χημειοθεραπείας, συντομότερα όπως αναμενόταν από την αποκατάσταση της οστικής πυκνότητας που συνήθως αντικειμενικές μεταβολές της διαπιστώνονται με μετρήσεις ανά 1 με 2 έτη. Επίσης παρατηρείται ομαλοποίηση των τιμών, στους περισσότερους δείκτες, όσο το χρονικό διάστημα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας αυξάνεται. Μόνο το οστικό κλάσμα της αλκαλικής φωσφατάσης παρέμεινε σε αρκετά χαμηλά επίπεδα παρά την ανοδική του τάση και τα D-pyrilinks, δηλαδή ένας δείκτης της οστικής σύνθεσης και ένας δείκτης της οστικής απορρόφησης.Στους ασθενείς με Z-score <-1.0 χορηγήθηκε ως θεραπεία μόνο ασβέστιο στην ομάδα 1 ενώ στην ομάδα 2 και 3 ασβέστιο και βιταμίνη D, όμως παρά τη σαφή βελτίωση που διαπιστώθηκε σε όλους τους ασθενείς, ο αριθμός (n=7) δεν είναι επαρκής για να τεκμηριώσουμε στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Στον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης προβλεπόταν και η χορήγηση διφωσφονικών, με κριτήριο χορήγησης BMD Z-score <-2.5. Αυτό τελικά δεν εφαρμόστηκε γιατί: α) δεν υπήρχε κανένα παιδί με BMD Z-score <-2.5, β) δεν τεκμηριώθηκε κάταγμα σε κανένα παιδί με ελαττωμένη BMD και γ) ήταν εμφανής η μειωμένη επίδραση στην οστική πυκνότητα των νεότερων, λιγότερο τοξικών πρωτοκόλλων χημειοθεραπείας. Η εκτίμηση της οστικής υγείας των παιδιών που επιβιώνουν από ΟΛΛ είναι πολύ σημαντικό να λαμβάνει χώρα στο σωστό χρόνο, με τις πιο ακριβείς διαθέσιμες μεθόδου ώστε να είναι εφικτή όχι μόνο η αποκατάσταση των διαταραχών αλλά και η πρόληψη τους. Με αυτό ακριβώς το στόχο σχεδιάστηκε η μελέτη αυτή αποσκοπώντας στην έγκαιρη διάγνωση της απώλειας οστικής μάζας, ώστε να δημιουργηθεί μια βάση αναφοράς για παρακολούθηση, θεραπευτική παρέμβαση αλλά κυρίως το σχεδιασμό πρωτοκόλλων πρόληψης περαιτέρω επιπλοκών που αφορούν στην υγεία του σκελετού σε μία ευαίσθητη αλλά και κρίσιμη ηλικία ανάπτυξης