Development of stochastic dynamical models for optimization of deep brain stimulation in movement and neuropsychiatric disorders

Abstract

The use of electrical deep brain stimulation (DBS), during approximately the last thirty years, has been proven to provide striking benefits for patients with advanced Parkinson’s disease (PD), essential tremor (ET) and dystonia who have failed conventional therapies. In the interim, extended applications of this technique for the treatment of neuropsychiatric disorders have emerged, including treatment-refractory obsessive-compulsive disorder (OCD), Tourette’s syndrome (TS), major depressive disorder (MDD), drug addiction and anorexia nervosa (AN). Challenges however exist and are principally related to the optimization of the efficiency of stimulation through refined strategies at multiple peri-operative levels. Particularly, in addition to appropriate patient selection and anatomical target determination, the outcome of DBS may be strongly influenced by the quality of post-operative clinical management, i.e. the adjustment of stimulation parameters and the selection of the optimal contact, usually over periods of weeks to months. This trial-and-error procedure entails important disantvantages: (a) it may not necessarily yield the optimal therapeutic window (i.e. the ratio of the threshold for stimulation-induced side-effects to the induction threshold for therapeutic benefit) (b) it is considerably time-consuming, while movement and neuropsychiatric disorder symptoms may fluctuate over time-scales of seconds to days (c) the open-loop nature and monomorph pattern of standard high-frequency stimulation (regular, 130Hz) appears chronically to favor tolerance/habituation phenomena, while being associated with maximal energy consumption. Against this background, closed-loop neuromodulation is emerging as a more robust alternative and one of the most promising breakthroughs in the field of DBS. Principally, any algorithm designed for a maximally efficient closed loop DBS system shall conceptually satisfy two core specifications: the reliable assessment of optimal biomarkers for feedback control that capture the patient’s clinical state in real time and the identification of temporally alternative stimulation protocols that may be more therapeutically- and energy-efficient compared with the conventional pattern of stimulation.In the framework of the current doctoral dissertation, stochastic dynamical models for the optimization of the clinical outcome of DBS in movement and neuropsychiatric disorders are being developed. The ultimate goal is to algorithmically design a closed-loop DBS system for advanced PD and treatment-refractory OCD, ensuring optimal performance in terms of both efficiency and selectivity of stimulation, as well as in terms of computational speed. The main hypothesis we build upon is that temporally alternative DBS waveforms hold the potential to drive the neuronal dynamics within the basal ganglia back to the normal desynchronized state, thereby outperforming the action of standard DBS waveforms, the mechanism of which has been principally attributed to the reinforcement-driven regularization of neural firing patterns in the vicinity of the stimulated nucleus. On grounds of a stochastic phase model describing an ensemble of globally coupled chaotic oscillators driven by common noise, independent noise, and external forcing, and fitted to subthalamic MERs acquired during surgical interventions for PD and OCD, we first prove that the desynchronizing and probably also the therapeutic effect of low-frequency stochastic DBS waveforms may be significantly stronger compared with the effect of standard stimulation. Subsequently, relying upon a series of methods robust to the presence of measurement noise, we assess the presence of significant nonlinear coupling between beta and high-frequency subthalamic neuronal activity, as a biomarker for feedback control in the proposed closed-loop neuromodulation scheme, and further present a strategy, incorporating the application of a modified version of the stochastic phase model (phase-reduced bursting neuron model) and a derivative-free optimization algorithm (direct search optimization based on quadratic modeling), through which optimal stochastic patterns and parameters of stimulation for minimum energy desynchronizing control of neuronal activity are being identified. Cross-frequency coupling proves to be a consistently appropriate biomarker for feedback control in case of PD, but may display subject-specific applicability in case of OCD. We demonstrate the ability of the presented modeling approach to identify, at a relatively low computational cost, stimulation settings associated with a significantly higher efficiency and selectivity compared with stimulation settings determined during post-operative clinical management of patients with advanced PD and treatment-refractory OCD. Together, our data provide strong evidence for the applicability of computational neurostimulation to real-time, closed-loop DBS systems for movement and neuropsychiatric disorders.

H χρήση της ηλεκτρικής εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριάντα ετών περίπου, έχει αποδειχθεί ότι παρέχει αξιοσημείωτα οφέλη σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο της νόσου Πάρκινσον (ΝΠ), ιδιοπαθή τρόμο ή δυστονία που δεν ανταποκρίνονται σε συμβατικές θεραπείες. Παράλληλα, αναδεικνύονται σταδιακά εκτεταμένες εφαρμογές της τεχνικής αυτής για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της ανθεκτικής στη θεραπεία ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (ΙΨΔ), του συνδρόμου Tourette, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, του εθισμού σε ουσίες και της νευρικής ανορεξίας. Ωστόσο υπάρχουν προκλήσεις οι οποίες σχετίζονται πρωταρχικά με τη βελτιστοποίηση της αποδοτικότητας της διέγερσης μέσω εκλεπτυσμένων στρατηγικών σε πολλαπλά περιεγχειρητικά επίπεδα. Συγκεκριμένα, εκτός από την κατάλληλη επιλογή των ασθενών και τον καθορισμό του ανατομικού στόχου, η έκβαση της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης επηρεάζεται σημαντικά από την ποιότητα της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης, δηλ. την προσαρμογή των παραμέτρων διέγερσης και την επιλογή της βέλτιστης επαφής, συνήθως σε μία χρονική περίοδο εβδομάδων-μηνών. Αυτή η διαδικασία δοκιμής-σφάλματος συνεπάγεται σημαντικά μειονεκτήματα: πρώτον, ενδεχομένως να μην επιφέρει απαραίτητα το βέλτιστο θεραπευτικό παράθυρο (δηλ. το λόγο κατωφλίου για παρενέργειες προκαλούμενες από τη διέγερση προς το κατώφλι εμφάνισης θεραπευτικού οφέλους). Δεύτερον, είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα, ενώ τα συμπτώματα των νευρολογικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών παρουσιάζουν συνήθως διακυμάνσεις σε χρονικές κλίμακες δευτερολέπτων-ημερών. Τρίτον, η φύση ανοιχτού βρόχου και το μονομορφικό πρότυπο της συμβατικής διέγερσης υψηλής συχνότητας (περιοδική διέγερση 130Ηz) φαίνεται χρόνια να ευνοεί φαινόμενα ανεκτικότητας, ενώ συσχετίζεται με μέγιστη κατανάλωση ενέργειας. Ενάντια σε αυτό το πλαίσιο, η νευροδιαμόρφωση κλειστού βρόχου ενδεχομένως να αποτελεί μία πιο ισχυρή εναλλακτική και μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις στο πεδίο της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης. Πρωταρχικά, οποιοσδήποτε αλγόριθμος που σχεδιάζεται για ένα μέγιστα αποδοτικό σύστημα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου θα πρέπει να ικανοποιεί δύο σημαντικές προδιαγραφές: τον αξιόπιστο προσδιορισμό βέλτιστων βιοδεικτών για τον έλεγχο ανάδρασης, οι οποίοι να αποτυπώνουν την κλινική κατάσταση του ασθενή σε πραγματικό χρόνο και τον καθορισμό χρονικά εναλλακτικών πρωτοκόλλων διέγερσης τα οποία να είναι θεραπευτικά και ενεργειακά πιο αποδοτικά σε σύγκριση με το τυποποιημένο πρότυπο διέγερσης.Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής, αναπτύσσονται στοχαστικά δυναμικά μοντέλα για τη βελτιστοποίηση του κλινικού αποτελέσματος της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης σε κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές. Ο απώτερος στόχος είναι να σχεδιαστεί αλγοριθμικά ένα σύστημα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου για προχωρημένο στάδιο της ΝΠ και ανθεκτική στη θεραπεία ΙΨΔ, διασφαλίζοντας βέλτιστη επίδοση τόσο ως προς την αποδοτικότητα και επιλεκτικότητα της διέγερσης, όσο και ως προς την υπολογιστική ταχύτητα. Η βασική υπόθεση πάνω στην οποία στηριζόμαστε είναι ότι οι χρονικά εναλλακτικές κυματομορφές εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης έχουν τη δυνατότητα να επανοδηγούν τη νευρωνική δυναμική εντός των βασικών γαγγλίων στη φυσιολογική αποσυγχρονισμένη κατάσταση, ξεπερνώντας με τον τρόπο αυτό την επίδοση των συμβατικών κυματομορφών εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, ο μηχανισμός των οποίων έχει πρωταρχικά αποδοθεί στην κανονικοποίηση των προτύπων νευρωνικών εκφορτίσεων στη γειτονιά του διεγερμένου πυρήνα. Βάσει ενός στοχαστικού φασικού μοντέλου το οποίο περιγράφει ένα σύνολο ολικά συζευγμένων χαοτικών ταλαντωτών, οδηγούμενων από κοινό θόρυβο, ανεξάρτητο θόρυβο και εξωτερική επίδραση, και το οποίο προσαρμόζεται σε υποθαλαμικές μικροηλεκτροδιακές καταγραφές ανακτημένες κατά τη διάρκεια εγχειρητικών επεμβάσεων για ΝΠ και ΙΨΔ, αποδεικνύεται πρώτα ότι η αποσυγχρονιστική και πιθανόν επίσης η θεραπευτική επίδραση των χαμηλόσυχνων στοχαστικών κυματομορφών εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης είναι σημαντικά πιο ισχυρή συγκριτικά με την αντίστοιχη επίδραση της συμβατικής διέγερσης. Ακολούθως, βάσει μίας σειράς μεθόδων εύρωστων στην παρουσία του θορύβου μέτρησης, προσδιορίζεται η παρουσία σημαντικής μη γραμμικής ζεύξης μεταξύ της υποθαλαμικής νευρωνικής δραστηριότητας βήτα και της δραστηριότητας υψηλής συχνότητας, ως βιοδείκτη για τον έλεγχο ανάδρασης στο προτεινόμενο σχήμα νευροδιαμόρφωσης κλειστού βρόχου, και παρουσιάζεται περαιτέρω μία στρατηγική, η οποία ενσωματώνει την εφαρμογή μίας τροποποιημένης έκδοσης του στοχαστικού φασικού μοντέλου (εφαρμογή φασικώς αναγόμενου μοντέλου νευρώνα ξεσπασμάτων) και έναν αλγόριθμο βελτιστοποίησης ανεξάρτητο παραγώγου (βελτιστοποίηση απευθείας αναζήτησης βασιζόμενη σε τετραγωνική μοντελοποίηση), μέσω της οποίας καθορίζονται βέλτιστα στοχαστικά πρότυπα και βέλτιστες παράμετροι διέγερσης για τον αποσυγχρονιστικό έλεγχο της νευρωνικής δραστηριότητας με ελάχιστη κατανάλωση ενέργειας. Η διασυχνοτική ζέυξη αποδεικνύεται ότι είναι ένας σταθερά κατάλληλος βιοδείκτης για τον έλεγχο ανάδρασης στην περίπτωση της ΝΠ, αλλά ενδεχομένως να παρουσιάζει εφαρμοσιμότητα εξειδικευμένη κατ’ασθενή στην περίπτωση της ΙΨΔ. Αποδεικνύεται η ικανότητα της παρουσιαζόμενης προσέγγισης μοντελοποίησης να προσδιορίζει, με σχετικά χαμηλό υπολογιστικό κόστος, ρυθμίσεις διέγερσης που συσχετίζονται με μία σημαντικά υψηλότερη αποδοτικότητα και επιλεκτικότητα σε σύγκριση με τις ρυθμίσεις διέγερσης που καθορίζονται κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης ασθενών με προχωρημένο στάδιο της ΝΠ και ανθεκτική στη θεραπεία ΙΨΔ. Συνολικά, τα δεδομένα παρέχουν ισχυρές αποδείξεις για την εφαρμοσιμότητα της υπολογιστικής νευροδιέγερσης σε πραγματικού χρόνου συστήματα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου για κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές.