Η επίδραση της άσκησης στο καρδιαγγειακό σύστημα διαβητικών επιμύων

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus type 1 causes arterial and myocardial stiffness regardless of the presence of other risk factors such as hypertension. Furthermore it can affect the physical properties of the heart and elastic arteries including blood and cardiac impedance, cardiac autonomic function, pulse wave velocity (PWV) and systolic and diastolic function of the heart. These functional changes are considered predisposing factors of heart failure. Epidemiological and clinical studies have pointed in recent years the important role of aortic stiffness as a risk factor of cardiovascular diseases such as myocardial infarction, ischemic stroke and end-stage renal disease. Exercise helps to prevent cardiovascular risk by reducing aortic stiffness and improving heart function. Exercise contributes to reduce cardiovascular morbidity and mortality, especially in diabetes mellitus, but the mechanisms by which the benefits of exercise are achieved, are not fully elucidated. Aim: The objective of this study was to document the qualitative and quantitative effects brought about by systematic, long term exercise on the development of diabetic cardiac autonomic neuropathy (DCAN), diabetic cardiomyopathy (DCM) and arterial stiffness, using an animal model of development of diabetes mellitus (DM) type 1. Methods: At the age of 12 weeks, all rats were randomized into the following groups: a) Control Group (Sedentary Controls-SC, N=12), b) Diabetic Group (Sedentary Diabetic-SD, N=12), c) Exercise Control Group (Exercise Control-EC, N=12) d) Exercise Diabetes Group (Exercise Diabetes-ED, N=12). Overall in this study were used 48 rats. The duration of the experiment was 8 weeks, during which were measured daily body weight, food consumption and water consumption of rats. In diabetic rats we administered 50 mg of streptozotocin (STZ) intraperitoneally in sodium citrate buffer (0.1M, pH = 4.5) while in normal rats we administered intraperitoneally the same volume of sodium citrate buffer (0.1M, pH = 4.5). Hyperglycemia was confirmed by blood sample three days later (fasting glucose> 220 mg/dl). The exercise groups underwent on an exercise-running program on motorized treadmill specific for rats (5 days / week, 60min / session, 24m / min, 50). At the end of the experimental study (20th week experimental) was performed echocardiography under anesthesia. After echocardiography and without waking up the rat from anesthesia, we placed a transmitter intraperitoneally. On the second postoperative day was recorded the signal from the transmitter for 30 minutes and then we analyzed and studied the ECG intervals QT, QRS and QTc, the amplitude of R-wave and T-wave, the heart rate and the heart rate variability (HRV). On the third postoperative day was performed the second surgery under anesthesia where all necessary hemodynamic measurements were observed and recorded (measurement of systolic and diastolic aortic pressure, differential pressure and the PWV). Then performed blood sampling and the rats were euthanized by providing high quantity of anesthetic isoflurane. Blood samples after 8 hours fasting were done at the beginning and at the end of the study to determine the level of glucose in the blood. Results: Although the application of the exercise program did not result in a statistically significant reduction of blood glucose and change of body weight, nevertheless resulted in a significant improvement in diastolic dysfunction of the heart caused by the DM. The exercise in diabetic rats did not appear to improve systolic performance (EF) of cardiac function, which was not significantly affected by diabetes in this experimental model. Hypertrophy of the left ventricle, a significant prolongation of the QT, increase of the amplitude of the R-wave and intense bradycardia were observed in diabetic rats, while there was no significant changes in other ECG parameters (QTc, QRS, T). The exercise did not significantly alter the cardiac electrophysiological parameters in this diabetic animal model. The most prominent effect observed in diabetic rats 8 weeks after the administration of STZ as compared to controls in this study is the significant reduction of high frequency (HF) of PSD-HRV, and an increase in the ratio of low frequency/high frequency (LF/HF). Exercise significantly increased HF of PSD-HRV and reduced equally important the ratio LF/HF. We observed a significant decrease in systolic and diastolic aortic pressure in diabetic (STZ) rats, in which the exercise does not have any particular effect. Finally, the diabetic rats exhibited a significant increase in PWV compared to the control group, while exercise appears to have only a mild beneficial effect.Conclusions: The systematic longterm exercise seems to improve many of the diabetic cardiovascular complications. It seems to improve diastolic dysfunction which is often observed in DM type 1, to regress diabetic cardiac autonomic imbalance and to have a positive effect on ECG parameters and on other hemodynamic parameters. All these improvements appear to be due to the pleiotropic actions of exercise, since in our study levels of blood glucose were not affected by exercise, nor did the blood pressure levels and the body weight. In concludion, exercise is a first-line treatment option for the reduction/prevention of cardiovascular events and complications in DM type 1.

Εισαγωγή: Ο σακχαρώδης διαβήτης τυπου 1 προκαλεί αρτηριακή δυσκαμψία και ανελαστικότητα του μυοκαρδίου ανεξάρτητα από την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως είναι η αρτηριακή υπέρταση. Επιπλέον, επηρεάζει τις φυσικές ιδιότητες της καρδιάς και των ελαστικών αρτηριών συμπεριλαμβανομένης της αρτηριακής και καρδιακής αντίστασης, της καρδιακής αυτόνομης λειτουργίας, της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV) καθώς και της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας της καρδιάς. Αυτές οι λειτουργικές αλλαγές θεωρούνται προδιαθεσικοί παράγοντες ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας. Επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έχουν επισημάνει τα τελευταία χρόνια το σημαντικό ρόλο της αορτικής δυσκαμψίας στον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων, όπως είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και η νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Η άσκηση συμβάλλει στην πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου μειώνοντας την αορτική δυσκαμψία και βελτιώνοντας την καρδιακή λειτουργία. Επίσης, φαίνεται πως συμβάλλει στην ελάττωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας, ειδικά σε υπόβαθρο ΣΔ, ωστόσο οι μηχανισμοί με τους οποίους επιτυγχάνονται τα οφέλη της άσκησης δεν έχουν επεξηγηθεί πλήρως. Σκοπός: Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να διερευνήσουμε την επίδραση της συστηματικής, μακροχρόνιας, αερόβιας άσκησης στην εξέλιξη της διαβητικής καρδιακής αυτόνομης νευροπάθειας (ΔΚΑΝ), της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας (ΔΜΚ) και της αορτικής σκληρίας, με τη χρήση ενός ζωικού προτύπου ανάπτυξης ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1). Μέθοδος: Την 12η εβδομάδα ηλικίας τους, οι επίμυες τυχαιοποιήθηκαν στις παρακάτω ομάδες: α) Ομάδα Ελέγχου (Sedentary Controls-SC, N=12), β) Ομάδα Διαβητικών (Sedentary Diabetic-SD, N=12) γ) Ομάδα Άσκησης Ελέγχου (Exercise Control-EC, N=12) δ) Ομάδα Άσκησης Διαβητικών (Exercise Diabetic-ED, N=12). Η διάρκεια του πειράματος ήταν 8 εβδομάδες, κατά τις οποίες γινόταν καθημερινή μέτρηση του σωματικού βάρους, της κατανάλωση τροφής και της κατανάλωσης νερού των επιμυών. Κατά την έναρξη της μελέτης στους διαβητικούς επίμυες χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκά 50 mg στρεπτοζοτοκίνης (STZ) σε ρυθμιστικό διάλυμα κιτρικού νατρίου (0.1M, pH=4.5) ενώ στους φυσιολογικούς επίμυες χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκά ίδιος όγκος ρυθμιστικού διαλύματος κιτρικού νατρίου (0.1M, pH=4.5). Η υπεργλυκαιμία επιβεβαιώθηκε με δείγμα αίματος τρεις μέρες αργότερα (γλυκόζη νηστείας>220 mg/dl). Οι ομάδες άσκησης ακολούθησαν στο επόμενο χρονικό διάστημα πρόγραμμα άσκησης-τρέξιμο σε μηχανικό κυλιόμενο τάπητα ειδικό για επίμυες (5ημέρες/εβδομάδα, 60min/συνεδρία, 24m/min, 50). Στο τέλος της πειραματικής διαδικασίας (20η πειραματική εβδομάδα), πραγματοποιήθηκε υπερηχοκαρδιόγραφημα υπό αναισθησία. Μετά το υπερηχοκαρδιόγραφημα και χωρίς να ξυπνήσει το πειραματόζωο από την αναισθησία τοποθετήθηκε ένας ανιχνευτής ηλεκτροκαρδιογραφικής δραστηριότητας ενδοκοιλιακά. Την δεύτερη μετεγχειρητική ημέρα έγινε η καταγραφή του σήματος από τον ανιχνευτή σε ηρεμία για 30 λεπτά και στην πορεία αναλύθηκε το ΗΚΓράφημα και μελετήθηκαν τα διαστήματα QT, QRS και το QTc, το ύψος των επαρμάτων R και T, η καρδιακή συχνότητα και η μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας (HRV). Την τρίτη μετεγχειρητική ημέρα πραγματοποιήθηκε 2η χειρουργική παρέμβαση υπό αναισθησία οπού πραγματοποιήθηκαν όλες οι απαραίτητες αιμοδυναμικές μετρήσεις (συστολική και διαστολική αορτική πίεση, διαφορική πίεση και το PWV). Αιμοληψίες μετά από 8ωρη νηστεία έγιναν σε όλους τους επίμυες κατά την έναρξη και τη λήξη της μελέτης και προσδιορίστηκαν τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα. Στη συνέχεια οι επίμυες ευθανατώθηκαν με την παροχή υψηλής ποσότητας αναισθητικού ισοφλουρανίου. Αποτελέσματα: Παρά το γεγονός ότι η εφαρμογή του προγράμματος άσκησης δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της γλυκόζης του αίματος και αλλαγής του σωματικού βάρους, εντούτοις είχε ως αποτέλεσμα την βελτίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας της καρδιάς που προκαλείται από τον ΣΔτ1 (λόγος Ε/Α ED:1.5±0.13 vs SD:1.02±0.03, p=0.001). Ωστόσο, η άσκηση στους διαβητικούς επίμυες δεν φάνηκε να βελτιώνει την συστολική απόδοση (κλάσμα εξώθησης, ΚΕ) της καρδιακής λειτουργίας, η οποία δεν είχε επηρεαστεί σημαντικά από τον διαβήτη σε αυτό το πειραματικό μοντέλο. Οι διαβητικοί επίμυες παρουσίασαν παράταση του QT, αύξηση του επάρματος R και έντονη βραδυκαρδία (SD: 274.7± 5.87 bpm vs SC: 350.05± 9.18 bpm, p<0.001), ενώ δεν παρουσίασαν σημαντικές αλλαγές στις άλλες ΗΚΓραφικές παραμέτρους (QTc,QRS,T). Καμία από τις προαναφερθείσες ηλεκτροφυσιολογικές παραμέτρους δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική μεταβολή μετά την άσκηση. Η πιο προφανής επίδραση που παρατηρείται σε διαβητικούς επίμυες 8 εβδομάδες μετά τη χορήγηση STZ σε σύγκριση με τους μάρτυρες στην παρούσα μελέτη ήταν η μείωση των υψηλών συχνοτήτων (HF) του PSD-HRV (SD: 0.11±0.01 msec2 vs SC: 1.36±0.13 msec2, p<0.05) και η αύξηση τoυ λόγου χαμηλής συχνότητας/υψηλής συχνότητας (LF/HF, SD: 1.93±0.31 vs SC: 0.25±0.04, p<0.05). Η άσκηση αύξησε τον HF του PSD-HRV (ED: 1.15±0.11 msec2 vs SD: 0.11±0.01 msec2, p<0.05) και μείωσε τον λόγο LF/HF (ED: 0.19±0.03 vs SD: 1.93±0.31, p<0.05). Παρατηρήσαμε μια στατιστικά σημαντική πτώση της συστολικής και της διαστολικής αορτικής πίεσης στους διαβητικούς επίμυες (p<0.05), στην οποία η άσκηση δεν είχε κάποια ιδιαίτερη επίδραση. Τέλος, οι διαβητικοί επίμυες παρουσίασαν αύξηση του nPWV σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (SD: 598.02±24.56 vs SC: 490.18±14.74, p=0.032), ενώ η άσκηση φάνηκε να είχε μόνο μία ήπια ευεργετική επίδραση. Συμπεράσματα: Η συστηματική, μακροχρόνια, αέροβια άσκηση φαίνεται να βελτιώνει πολλές από τις διαβητικές καρδιαγγειακές επιπλοκές. Δείξαμε ότι βελτιώνει την διαστολική δυσλειτουργία που παρατηρείται συχνά στον ΣΔτ1, υποστρέφει την διαβητική καρδιακή αυτόνομη ανισορροπία και έχει μια θετική επίδραση τόσο στις ΗΚΓραφικές παραμέτρους όσο και στις λοιπές αιμοδυναμικές. Όλες αυτές οι βελτιώσεις φαίνεται να οφείλονται στις πλειοτροπικές δράσεις που έχει η άσκηση, αφού στην μελέτη μας δεν φάνηκε να οδήγησε σε μείωση τόσο της γλυκόζης στο αίμα όσο και της αρτηριακής πίεσης και του σωματικού βάρους. Επομένως, η άσκηση αποτελεί μια πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή για την ελάττωση/πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και επιπλοκών στον ΣΔτ1.