Η επίδραση των διατροφικών γλυκοτοξινών (AGEs) στους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς θηλέων αρρενοποιημένων επιμύων

Abstract

INTRODUCTION: Advanced glycation end products (AGEs) are complex and heterogenous molecules formed by non enzymatic glycation of proteins, lipids, and nucleic acids. AGEs have been related to a wide range of liver disorders some of which are also present in hyperandrogenic states such as Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). AIM: The combined impact of exposure to dietary glycotoxins and androgen excess on liver histochemistry is not yet investigated; therefore, the aim of the present study is to address this issue on an androgenized female rat model.DESIGN: The initial population consisted of 80 female, Wistar, rats and was divided in 3 groups: The groups of prepubertal (4 week old, Group A, n=30) and adult (12-20 week old, Group B, n=20) rats that were androgenized via subcutaneous implantation of dihydrotestosterone-containing pellets and the group of adult non-androgenized rodents (12-20 week old, Group C, n=30). All groups were randomly assigned either to a high-AGE or low-AGE diet for 3 months. RESULTS: All rats fed a high-AGE diet when compared with the respective low-AGE group exhibited significantly elevated levels of gamma-glutamyl transferase (γGT) (p= 0.0001, 0.0002, < 0.0001 for the groups of prepubertal androgenized, adult androgenized and non-androgenized animals, respectively) and indices of AGE hepatic immunostaining in almost all examined cell populations (hepatocytes, sinusoidal, Kuppfer cells and intrahepatic biliary cells) in these experimental groups. Aspartate aminotransferase (AST) levels were affected only in the group of non-androgenized animals following a high-AGE diet compared to the respective low-AGE subgroup (p= 0.0002). Concering the effect of androgenization per se, adult androgenized animals compared to non-androgenized ones presented higher γGT levels independent of diet (p=0.006 και p<0.0001 for the high and low-AGEs subgroups, respectively) whereas higher AST and alanine aminotransferase (ALT) levels were observed only in low-AGE subgroups (p= 0.0002, for both aminotrasferases). Furthermore, a positive correlation was observed between liver enzymes and serum AGEs and testosterone levels.CONCLUSIONS: The present study suggests that the combined exposure to androgen excess and dietary glycotoxins may contribute synergistically to disturbed hepatic biochemistry of female androgenized rats.This finding is probably associated with disturbed hepatic biochemical profile observed in hyperandrogenic conditions that are related to high AGEs levels such as the Polycystic Ovary Syndrome.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) αποτελούν πολύπλοκες και ετερογενείς ενώσεις που σχηματίζονται από την μη ενζυμική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών, λιπιδίων και νουκλεϊκών οξέων. Τα AGEs έχουν συσχετισθεί με ένα ευρύ φάσμα ηπατικών διαταραχών ορισμένες από τις οποίες απαντώνται και σε υπερανδρογοναιμικές καταστάσεις/διαταραχές όπως το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ). ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Η συνδυαστική επίδραση της έκθεσης σε διατροφικές γλυκοτοξίνες και περίσσειας ανδρογόνων επί της ηπατικής βιοχημείας δεν έχει μελετηθεί και αποτελεί ερευνητικό σκοπό της παρούσης μελέτης σε πληθυσμό θήλεων αρρενοποιηθέντων επίμυων.ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ο αρχικός πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 80 θήλεις, Wistar, επίμυες που διαχωρίστηκαν αρχικώς σε 3 κύριες ομάδες: στις ομάδες των προεφηβικών (ηλικίας 4 εβδομάδων, Ομάδα A, n=30) και ενηλίκων (ηλικίας 12-20 εβδομάδων, Ομάδα B, n=20) επίμυων που υπέστησαν αρρενοποίηση μέσω της υποδόριας εμφύτευσης σφαιρίων συνεχούς απελευθέρωσης Διυδροτεστοστερόνης καθώς και στην ομάδα των ενηλίκων μη αρρενοποιηθέντων τρωκτικών (ηλικίας 12-20 εβδομάδων, Ομάδα C, n=30). Κάθε ομάδα με τυχαίο διαχωρισμό χωρίστηκε σε δύο υποομάδες που ετέθησαν σε διατροφή υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε γλυκοτοξίνες αντιστοίχως για διάστημα 3 μηνών.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Όλοι οι επίμυες που ετέθησαν σε διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε γλυκοτοξίνες συγκρινόμενοι με τις αντίστοιχες ομάδες πειραματοζώων διατροφής χαμηλής περιεκτικότητας σε γλυκοτοξίνες εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική αύξηση στα επίπεδα της γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (γ-GT) (p= 0.0001, 0.0002, < 0.0001, για τις αντίστοιχες ομάδες των προεφηβικών αρρενοποιημένων, των αρρενοποιημένων ενηλίκων και μη αρρενοποιημένων ζώων) καθώς και ηπατικής ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των AGEs σχεδόν σε όλους τους εξεταζόμενους κυτταρικούς πληθυσμούς (ηπατοκύτταρα, ηπατικά κολποειδή, ενδοηπατικά χοληφόρα και στα κύτταρα Kupffer) στις συγκεκριμένες πειραματικές ομάδες. Τα επίπεδα της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ήταν αυξημένα μόνο στην ομάδα των μη αρρενοποιημένων επίμυων με τροφή πλούσια σε ΑGEs συγκριτικά με την αντίστοιχη ομάδα των χαμηλής σε AGEs τροφής πειραματοζώων (p= 0.0002). Ως προς την επίδραση της υπερανδρογοναιμίας per se, οι αρρενοποιημένοι ενήλικες επίμυες συγκρινόμενοι με την μη αρρενοποιημένη ομάδα ελέγχου εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα γGT ανεξαρτήτως διατροφής (p=0.006 και p<0.0001 για την ομάδα υψηλής και χαμηλής περιεκτικότητας σε AGEs αντιστοίχως) ενώ υψηλότερα επίπεδα AST και αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) παρατηρήθηκαν μόνο κατά την σύγκριση των υπο-ομάδων που ετέθησαν σε διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε γλυκοτοξίνες (p= 0.0002, και για τις δύο αμινοτρανσφεράσες). Επιπρόσθετα, θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ των ηπατικών ενζύμων με τα επίπεδα AGEs και τεστοστερόνης ορού.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η παρούσα μελέτη καταδεικνύει ότι η συνδυαστική έκθεση σε υψηλά επίπεδα ανδρογόνων και διατροφικών γλυκοτοξινών ασκεί επιβαρυντική δράση στην ηπατική βιοχημεία θήλεων αρρενοποιημένων επίμυων εύρημα που πιθανώς παραπέμπει στην διαταραγμένη ηπατική βιοχημεία που παρατηρείται σε υπερανδρογοναιμικές διαταραχές που συνδυάζονται με υψηλά επίπεδα AGEs όπως το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών.