Η φαρμακοκινητική της μοξιφλοξασίνης σε ασθενείς με υπεζωκοτική συλλογή

Abstract

Respiratory fluoroquinolones such as moxifloxacin or levofloxacin are recommended as initial empiric antibiotic therapy both for hospitalized patients with severe and non-severe CAP and for those with HAP or ventilator-associated pneumonia without known risk factors for multidrug-resistant pathogens and early onset. Moxifloxacin is widely used in the treatment of community-acquired pneumonia and pleural effusion due to its broad antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, including anaerobes.The aim of this study was to evaluate the pharmacokinetics and penetration of moxifloxacin in patients with various types of pleural effusion. Twelve patients with empyema/parapneumonic effusion (group A) (56.2 ± 18.6 years) and twelve patients with malignant pleural effusion (group B) (70.9 ± 12.2 years), were enrolled in the study. A single dose pharmacokinetic study was performed after intravenous administration of 400 mg MXF. Serial plasma (PL) and pleural fluid (PF) samples were collected during a 24h time interval after drug administration. MXF concentration in (PL) and (PF) was determined by HPLC-fluorescence detector and main pharmacokinetic parameters were estimated using the WinNonlin software program. Penetration of MXF in PF was determined by the AUC24 PF/AUC24 PL ratio. There were no statistically significant differences between two groups in PL pharmacokinetics despite large interindividual variability in volume of distribution, clearance and elimination half-life. The mean peak concentrations in plasma were 4.64±0.68 for group A and 4.28±0.69 mg/L for group B, respectively and were achieved by the end of drug infusion. The mean concentrations in plasma at 24 hours (CtroughPL) were 0.37±0.13 for group A and 0.39±0.07 mg/L for group B. A large variability was observed in the pharmacokinetic data, for both groups, especially in the volume of distribution (Vd), which ranged from 82.66 to 310.95 L, although their mean value was similar (165.12 for group A vs 155.22 L for group B). Similarly, clearance (CL) ranged from 6.82 to 19.10 L/h, and the elimination half-life (t1/2) was as short as 3.84 h and as long as 36.20 h. In both groups a similar AUC24PL was observed (28.39±5.47 for group A vs. 28.06±4.37 mg/L*h for group B). In PF, CmaxPF in patients with empyema/PPE was 2.23±1.31 mg/L, and it was detected 7.50±2.39 h after the initiation of the infusion. In patients with malignant effusion, CmaxPF was 2.96±1.45 mg/L, but it was observed significantly earlier at 3.58±1.38 h (p<0.001). Both groups revealed a similar on-site drug exposure as expressed by the AUC24PF,(31.83±23.52 vs 32.81±12.66 mg/L*h). Penetration of MXF into PF was similarly good in both patient groups (1.11±0.74 vs 1.17±0.39) and did not differ according to the type of pleural effusion. The equilibration of MXF concentration between plasma and pleural fluid occurred at 5 hours in patients with empyema/parapneumonic effusion, versus 3 hours in those with malignant effusion. The pharmacodynamic study of moxifloxacin was performed by the use of local microbiological data of our hospital and the MIC’s of common pathogens of the pleural space. The parmacodynamic target of fAUC24/MIC > 30 was attained in all patients, for gram positive pathogens such as S.pneumoniae και S.aureus, in plasma and pleural fluid. For gram negative pathogens, the parmacodynamic target of AUC24/MIC>125 was attained for H. influenzae and M. catarrhalis strains, in all patients, in plasma and pleura fluid, but not for P. aeruginosa strains. Similarly, the pharmacodynamic target of Cmax/MIC > 8-10 was easily attained in plasma, in all patients, for S.pneumoniae, S.aureus, H. influenzae and M. catarrhalis strains, but only in 9 out of 12 patients for P. aeruginosa strains. In pleural fluid, the same target was attained in all patients for H. influenzae and M. catarrhalis strains, but only in 7 out of 12 patients for S.pneumoniae and S.aureus strains and only in one patient for P. aeruginosa strain.The results of the present study support the wide empirical use of MXF in the treatment of parapneumonic effusion and empyema providing evidence, for the first time in actual clinical conditions that MXF sufficiently penetrates into the pleural space and exhibits a favorable pharmacokinetic profile regardless of pleural fluid origin. In addition, this study is highlighting the need for careful use of moxifloxacin against pathogens that present high MIC’s but still reported as sensitive by the microbiology laboratory, because its pharmacodynamic exposure may be insufficient, leading to therapeutic failure with increased pressure of resistant strains selection.

Οι αναπνευστικές φθοριοκινολόνες όπως η λεβοφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη συνιστώνται για την εμπειρική θεραπεία των νοσηλευόμενων ασθενών με υπεζωκοτική λοίμωξη της κοινότητας, καθώς και για νοσοκομειακή λοίμωξη σε ασθενείς χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου για προσβολή από πολυανθεκτικά μικρόβια. Η μοξιφλοξασίνη χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας και της συνοδού υπεζωκοτικής συλλογής εξαιτίας του ευρέως αντιμικροβιακού της φάσματος έναντι gram θετικών και αρνητικών μικροβίων, συμπεριλαμβανόμενων άτυπων και αναερόβιων στελεχών.Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει τη φαρμακοκινητική και τη διεισδυτικότητα της μοξιφλοξασίνης σε ασθενείς με διάφορα είδη υπεζωκοτικών συλλογών. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν 12 ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή με μέση ηλικία τα 56.2 ± 18.6 έτη και 12 ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή με μέση ηλικία τα 70.9 ± 12.2 έτη. Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική μελέτη μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μίας δόσης 400 mg μοξιφλοξασίνης. Πολλαπλά δείγματα πλάσματος και υπεζωκοτικού υγρού συλλέχθηκαν για μια περίοδο 24 ωρών μετά την έγχυση του φαρμάκου. Η συγκέντρωση της μοξιφλοξασίνης στα δείγματα πλάσματος και υπεζωκοτικού υγρού προσδιορίστηκε με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης και φθορισμομετρικό ανιχνευτή. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν τόσο με μαθηματικούς τύπους όσο και με τη χρήση του ειδικού λογισμικού προγράμματος φαρμακοκινητικής WinNonlin. Η διεισδυτικότητα της μοξιφλοξασίνης στο υπεζωκοτικό υγρό υπολογίστηκε από το λόγο της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου της ουσίας στο υπεζωκοτικό υγρό προς την αντίστοιχη στο πλάσμα (AUC24 PF/AUC24 PL).Μεταξύ των ασθενών των 2 ομάδων δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της μοξιφλοξασίνης στο πλάσμα, παρά τη μεγάλη διακύμανση στις τιμές του όγκου κατανομής του φαρμάκου, στην ολική κάθαρσή του από το σώμα, και το χρόνο ημίσειας ζωής. Έτσι, η μέγιστη συγκέντρωση της μοξιφλοξασίνης στο πλάσμα ήταν 4.64±0.68 mg/L για τους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή (ομάδα 1) και 4.28±0.69 mg/L για τους ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή (ομάδα 2), αντίστοιχα. Στο τέλος του 24ωρου διαστήματος παρακολούθησης οι συγκεντρώσεις μοξιφλοξασίνης στο πλάσμα βρέθηκαν να είναι 0.37±0.13 mg/L για την ομάδα 1 και 0.39±0.07 mg/L για την ομάδα 2 αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση και στις δύο ομάδες ασθενών, ιδιαίτερα σε ότι αφορά τις τιμές του συνολικού όγκου κατανομής του φαρμάκου (Vd), που κυμάνθηκε από 82.66 εως και 310.95 L, παρότι ο μέσος όρος του βρέθηκε παρόμοιος (165.12 L για τους ασθενείς της ομάδας 1 έναντι 155.22 L για τους ασθενείς της ομάδας 2). Ομοίως, η ολική κάθαρση της μοξιφλοξασίνης από τον οργανισμό (CL), κυμάνθηκε από 6.82 εως και 19.10 L/h, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου βρέθηκε να είναι από πολύ σύντομος (3.84 h) εως και πολύ παρατεταμένος (36.20 h). Στους ασθενείς και των δύο ομάδων παρατηρήθηκε παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου για 24 ώρες (AUC24PL), δηλαδή 28.39±5.47 mg/L*h για τους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή, έναντι 28.06±4.37 mg/L*h για τους ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή.Στο υπεζωκοτικό υγρό, η μέση μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση της μοξιφλοξασίνης (CmaxPF) στους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή ήταν 2.23±1.31 mg/L και ανιχνεύτηκε 7.50±2.39 h μετά την έναρξη της έγχυσης του φαρμάκου. Στους ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή, η μέση μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση μοξιφλοξασίνης στο υπεζωκοτικό υγρό (CmaxPF) ήταν 2.96±1.45 mg/L και παρατηρήθηκε σημαντικά νωρίτερα (p<0.001), στις 3.58±1.38 h μετά την έναρξη της έγχυσης του φαρμάκου. Οι 2 ομάδες ασθενών εμφάνισαν παρόμοια AUC24PF (31.83±23.52 έναντι 32.81±12.66 mg/L*h), και ως εκ τούτου παρόμοια έκθεση στο αντιβιοτικό στην ανατομική περιοχή του ενδιαφέροντος. Η διεισδυτικότητα της μοξιφλοξασίνης στο υπεζωκοτικό υγρό βρέθηκε να είναι το ίδιο καλή, ανεξάρτητα από το είδος της συλλογής, με τους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή να εμφανίζουν διεισδυτικότητα 1.11±0.74 έναντι 1.17±0.39 των ασθενών με κακοήθη συλλογή. Η εξισορρόπηση των επιπέδων της μοξιφλοξασίνης μεταξύ πλάσματος και υπεζωκοτικού υγρού σημειώθηκε περίπου στις 5 ώρες στους εμπυηματικούς ασθενείς, έναντι 3 ωρών γι’ αυτούς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή.Η φαρμακοδυναμική μελέτη της μοξιφλοξασίνης, έγινε χρησιμοποιώντας τις MIC των κύριων gram θετικών και gram αρνητικών παθογόνων που απομονώθηκαν συχνότερα από το υπεζωκοτικό υγρό των ασθενών με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή, στο ΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου», για το διάστημα που διήρκεσε η μελέτη. Ο φαρμακοδυναμικός στόχος fAUC24/MIC > 30 επιτεύχθηκε με άνεση για το σύνολο των gram θετικών στελεχών S.pneumoniae και S.aureus, τόσο στο πλάσμα όσο και στο υπεζωκοτικό υγρό, για όλους τους ασθενείς. Για τα gram αρνητικά παθογόνα, ο φαρμακοδυναμικός στόχος AUC24/MIC>125 επιτεύχθηκε για τα στελέχη H. influenzae και M. catarrhalis για όλους τους ασθενείς, στο πλάσμα και το υπεζωκοτικό υγρό, κάτι που δε συνέβη με τα στελέχη P. aeruginosa, όπου ο στόχος δεν επιτεύχθηκε για κανέναν από τους 12 ασθενείς, ούτε στο πλάσμα ούτε στο υπεζωκοτικό υγρό. Αντίστοιχα, ο φαρμακοδυναμικός στόχος Cmax/MIC > 8-10 επιτεύχθηκε με άνεση στο πλάσμα, για το σύνολο των ασθενών, για τα στελέχη S.pneumoniae, S.aureus, H. influenzae και M. catarrhalis αλλά μόνο σε 9 από τους 12 ασθενείς για τα στελέχη P. aeruginosa. Στο υπεζωκοτικό υγρό, ο ίδιος στόχος επιτεύχθηκε για όλους τους ασθενείς, για τα στελέχη H. influenzae και M. catarrhalis, αλλά μόνο για 7 από τους 12 ασθενείς για τα στελέχη S.pneumoniae και S.aureus και μόλις σε έναν ασθενή έναντι της P. aeruginosa.Τελικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποστηρίζουν τη χρήση της μοξιφλοξασίνης ως αντιμικροβιακού παράγοντα για την εμπειρική θεραπεία των ασθενών με παραπνευμονική συλλογή και εμπύημα, προσφέροντας αποδείξεις για πρώτη φορά σε αληθείς κλινικές συνθήκες, για την επαρκή διεισδυτικότητά της στο υπεζωκοτικό υγρό και το ελκυστικό φαρμακοκινητικό της προφίλ σ’ αυτό, ανεξαρτήτως του μηχανισμού άθροισης του υγρού. Παράλληλα, η μελέτη επισημαίνει την ανάγκη προσεκτικής χρήσης της έναντι παθογόνων με υψηλή MIC γιατί παρά το γεγονός ότι εμφανίζονται ως ευαίσθητα στο αντιβιόγραμμα, η φαρμακοδυναμική τους έκθεση μπορεί να είναι ανεπαρκής και να οδηγεί σε κλινική αποτυχία με ταυτόχρονη πίεση επιλογής ανθεκτικών στελεχών.