Σύνθεση και μελέτη οργανοκασσιτερικών ενώσεων με ετεροκυκλικά παράγωγα και φάρμακα

Abstract

This thesis comprises three main units, the General Introduction (chapters 1-7), Results - Discussion (chapters 8-11), and the Experimental Section (chapter 12). The General Introduction constitutes a comprehensive review of two experimental techniques, used among others, in this diatribe: Mossbauer Spectroscopy and Computational Calculations. Mossbauer spectroscopy is widely used in the characterization of tin compounds. Information is readily obtained about the oxidation state of the metal, and the number, type and arrangement of the ligands. In addition, variable temperatureMossbauer spectroscopy gives information about the tightness of binding of the solid lattice and interactions due to hydrogen bonding. This technique is particularly useful when no x-ray crystallographic data is available. Quantum chemical calculations are being used not only to interpret experimental data, but also to supplement limited data. The theories underlying calculations have now evolved to a stage where a variety of important quantities such as molecular geometry, enthalpy of formation etc, may be obtained with sufficient accuracy. The next chapters are dealing with the applications and biological activity of organotin compounds. Organotin compounds are involved in a wide range of industrial applications (e.g. poly(vinyl) chloride stabilizers, waste burial, glass-coating operations etc). Furthermore, organotin complexes may interact with biological systems in many different ways, as, for instance, bactericides, fungicides andacaricides. In recent years, several investigations have been carried out to test their antitumour activity and it has been observed that several organotin complexes are effective antineoplastic (mainly antileukaemic) agents. The mechanism of their activity may involve the transportation of the complexed organotin compound into the tumour cells, followed by reaction of uncomplexed organotin and its hydrolysis product at the active sites. This suggestion is supported by the fact that the hydrolysis product is active. The most promising results have been obtained from organotincomplexes with ligands containing nitrogen and organotin carboxylates. The latter, form a significant series of compounds especially those containing a pharmaceutically important carboxylate ligand such as non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID). This essential class of drugs is studied extensively in chapter 5. In the second part of this diatribe it is concluded the favored coordination geometries for organotin compounds is trigonal bipyramidal five coordinated or cis and trans octahedral six-coordinated. Few organotin compounds adopt tetrahedral geometry at tin and this phenomenon is associated with the steric hindrance of the phenyl groups. Distortions from ideal geometry are likely to occur. Hydrolysis of diorganotin halides or carboxylates yields a number of structural types, the distannoxanes, which are characterized by a central four-membered (Sn-0)2 ring. The crystal and molecular structure of such compounds is solved using x-raycrystallography. In part three, the experimental part, the procedure which was followed for thesynthesis of organotin compounds, as well as the experimental techniques applied for their analysis and characterization, are reported in detail.

Στη παρούσα διατριβή μελετούμε σύμπλοκες ενώσεις οργανοκασσιτερικών (IV) ενώσεων καθώς και ενώσεων του Sn(IV) και Sn(II) με ετεροκυκλικές αζωτούχες ενώσεις και φάρμακα. Η διατριβή αποτελείται από τρεις κύριες ενότητες, τη Γενική Εισαγωγή (κεφάλαια 1-7), τα Αποτελέσματα - Συζήτηση (κεφάλαια 8-11), και το Πειραματικό Μέρος (κεφάλαιο 12). Στη Γενική Εισαγωγή, αναλύονται δύο βασικές τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν: η φασματοσκοπία Mossbauer και η θεωρητική υπολογιστική μελέτη. Η φασματοσκοπία Mossbauer χρησιμοποιείται στον χαρακτηρισμό ενώσεων του κασσιτέρου. Η ερμηνεία των πειραματικών δεδομένων οδηγεί σε συμπεράσματαγια την οξειδωτική κατάσταση του μετάλλου, τον αριθμό ένταξης, τον τύπο και τη γεωμετρία ένταξης των υποκαταστατών. Επίσης, η μελέτη σε πολλαπλές θερμοκρασίες δίνει πληροφορίες για τη συνοχή της δομής του κρυσταλλικού πλέγματος και την ύπαρξη δεσμών υδρογόνου. Η τεχνική είναι ιδιαίτερα χρήσιμη ειδικά όταν δεν υπάρχουν διαθέσιμα κρυσταλλογραφικά δεδομένα. Οι θεωρητικοί υπολογισμοί χρησιμοποιούνται κυρίως στην ερμηνεία πειραματικών δεδομένων αλλά και ως συμπληρωματική τεχνική. Οι πληροφορίες που παρέχουν σχετίζονται με τη γεωμετρία, τη σχετική σταθερότητα και τις ηλεκτρονιακές ιδιότητες των υπό μελέτη ενώσεων. Τα επόμενα κεφάλαια σχετίζονται με τις εφαρμογές και τη βιολογική δράση του κασσιτέρου και των οργανοκασσιτερικών ενώσεων. Οργανοκασσιτερικές ενώσεις χρησιμοποιούνται ευρέως ως βιοκτόνα, καταλύτες και PVC σταθεροποιητές. Σε ότι αφορά τη βιολογική δράση ο κασσίτερος στην ανόργανη ή την οργανική μορφή του συγκεντρώνεται στο θύμο αδένα όπου μετατρέπεται σε αντικαρκινικό παράγοντα εισχωρώντας στο λυμφατικό σύστημα. Οι βιολογικές ιδιότητες των οργανοκασσιτερικών ενώσεων έχουν μελετηθεί εκτεταμένα. Τα καλύτερα αποτελέσματα ελήφθησαν από τα συμπλοκοποιημένα οργανοκασσιτερικά παράγωγα τα οποία παρουσιάζουν σημαντική αντινεοπλαστική δράση, κυρίως κατά της λευχαιμίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις το αρχικό διοργανοκασσιτερικό διαλογονίδιο και ο ελεύθερος υποκατάστατης ήταν ανενεργό και το γεγονός αυτό οδήγησε στο συμπέρασμα πως η δραστικότητα ήταν λειτουργία του συμπλόκου. Σημαντική προσπάθεια έχει γίνει στη μελέτη των οργανοκασσιτερικών * ενώσεων με υποκαταστάτες στους οποίους τα άτομα δότες είναι το άζωτο. Η μελέτη των συμπλοκών αυτών είναι χρήσιμη και στην κατανόηση της αλληλεπίδρασης με το DNA. Ειδικά για την περίπτωση των διοργανοκασσιτερικών ενώσεων, πιθανότατα η δραστικότητα τους να καθορίζεται από τη φύση της ομάδας RsSn, αφού οι δεσμοί SnX (Ο, Ν, S) υδρολύονται πολύ εύκολα σε υδατικά διαλύματα και έτσι τα διοργανοκασσιτερικά παράγωγα αποδίδουν πια ανάλογες υδρολυμένες ομάδες R.2Sn(IV), οι οποίες θεωρούνται υπεύθυνες για την αντικαρκινική δραστικότητα. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια παρατηρήθηκε σημαντική αντικαρκινική δραστικότητα δι- και τριοργανοκασσιτερικών ενώσεων με υποκαταστάτες που περιέχουν τη καρβοξυλική ομάδα. Τέτοιες ενώσεις αποτελούν και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρματα στα οποία γίνεται εκτενής αναφορά στο κεφάλαιο 5. Ησυμπλοκοποίηση των μορίων αυτών είναι πιθανό να οδηγήσει σε ενώσεις με αυξημένη βιολογική δράση. Επίσης, αναφέρονται οργανοκασσιτερικές ενώσεις με ετεροκυκλικά παράγωγα και φάρμακα που έχουν δημοσιευθεί στη διεθνή βιβλιογραφία καθώς και σύμπλοκα άλλων μεταλλοϊόντων με τους ίδιους υποκαταστάτες που μελετήθηκαν στη διατριβή. Στο δεύτερο μέρος παρουσιάζονται και αναλύονται τα αποτελέσματα των πειραματικών μετρήσεων. Σε μια γενική θεώρηση, ο κασσίτερος συνήθως εμφανίζει αριθμό ένταξης 5 ή 6 και η γεωμετρία των δομών είναι τύπου τριγωνικής διπυραμίδας ή οκταεδρική. Σε ορισμένες περιπτώσεις η γεωμετρία γύρω από το μεταλλικό ιόνείναι τετραεδρική και ο αριθμός ένταξης 4. Το γεγονός αυτό φαίνεται να συνδέεται με φαινόμενα στερικής παρεμπόδισης καθώς παρουσιάζεται σε ενώσεις με ομάδες φαινυλίων. Η προτιμητέα γεωμετρία ένταξης για τα διοργανοκασσιτερικά παράγωγα καρβοξυλικών οξέων είναι η cis και trans οκταεδρική και του τύπου τριγωνικής διπυραμίδας. Παραμορφώσεις από τις ιδανικές γεωμετρίες παρουσιάζονται στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η υδρόλυση των διοργανοκασσιτερικών ενώσεων, αποτελεί παράγοντα καθοριστικής σημασίας καθώς οδηγεί σε σταθερά σύμπλοκα του τύπου distannoxane με κύριο χαρακτηριστικό τον κεντρικό τετραμελή δακτύλιο (SnO)2. Η δομή ενώσεων του τύπου αυτού επιλύθηκε με κρυσταλλογραφίες τεχνικές. Στο τρίτο μέρος, το Πειραματικό, αναφέρεται αναλυτικά η μέθοδος σύνθεσης των συμπλοκών ενώσεων και οι πειραματικές τεχνικές που εφαρμόσθηκαν για την ανάλυση και τον χαρακτηρισμό τους.