Η επίδραση της συλλοίμωξης από ηπατοτρόπους και ηπατιτιδομιμητικούς ιούς στη φυσική εξέλιξη της χρόνια HBV και HCV ηπατοπάθειας

Abstract

Occult HBV infection (HBV) in patients with chronic hepatitis C (HCV) has been reported to be clinically significant and contribute to chronic liver damage, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) and may be associated with worse response tο antiviral treatment. Hepatomimetic viruses, such as CMV and EBV may influence the severity of liver disease and treatment response in HCV and HBV-infected patients. The aim of this study was to evaluate the possible impact of occult HBV infection on clinical outcome of liver disease and the response to combination treatment in chronic HCV patients as well as to reveal the clinical significance of latent CMV and /or EBV infection in the progression of liver disease and the response to treatment in HCV and HBV patients. Seventy-five HBsAg negative patients with HCV infection confirmed by RT-PCR RNA and liver biopsy were evaluated. Serological assays of antiHBc and antiHBs were performed. Serum HBV DNA was evaluated using COBAS AMPLICOR HBV Monitor assay (cut off: 200 copies /ml). The values of AST, ALT, γGT, albumin, PLTs were determined. HCV genotypes were identified according to the Simmods et al. criteria. Titers of anti-CMV IgG and anti-VCA IgG were eveluated to assess “silent” infection of CMV and EBV by ELFA and ELISA, respectively. All of them had received combination therapy with peg-interferon-a plus ribavirin. The presence of HBV-DNA was correlated with epidemiological, clinical, laboratory data, HCV genotype, serological markers of HBV infection and response to the above mentioned combination therapy for HCV patients. Serum HBV DNA was detected in 33 (44.00%) HCV patients with mean:3152 IU/ml and range:260-8970 IU/ml. The prevalence of occult HBV infection was particularly high among anti-HBc (64.51%) or antiHBc plus anti-HBs positive (45.83%) patients. Occult HBV infection was also detected in 2 (10.00 %) patients negative for all HBV serum markers, although the HBV DNA titer was particularly low (<700 IU/ml). We observed that HCV patients with occult HBV infection had higher aminotransferases and γGT than patients without HBV DNA. The prevalence of occult HBV infection was in parallel with the severity of chronic liver disease. There was no significant difference in gender, age and genotype distribution in relation to the presence or absence of occult HBV infection and the response to treatment. In addition, the prevalence of latent CMV and EBV infection paralleled the severity of liver disease of HCV and HBV patients. It was higher among patients with cirrhosis and HCC, and lower among patients with normal aminotransferases. However, the difference was not statistically significant. Although the relation between genotype and treatment response is well-defined, our study revealed that other factors, such as latent HBV, CMV and/or EBV latent infection contribute to the treatment response of HCV patients. Moreover, we evaluated 30 HBV patients for occult infection with CMV and/or EBV in order to assess the possible role of occult infection. Νo statistically significant results were found concerning clinical stage and response to nucleos(t)ide analogues among HBV patients with or without occult CMV or EBV infection probably because of the small number of patients included. However, a trend towards worse clinical stage (cirrhosis or HCC) was found among HBv patients with occult CMV and/or EBV latent infection. In conclusion, occult HBV infection may influence the course of chronic HCV infection, although our results were not statistically significant. However, the virological response to combination treatment was associated with worse outcome in HCV patients with occult HBV infection. This probably means that low level HBV does interfere with the response to combination therapy against HCV, as the difference was statistically significant. In addition, latent infections by hepatomimetic viruses may play a crucial role in the progression of liver disease in HCV and HBV-infected patients and may deteriorate the prognosis of those patients in relation with the response to treatment. However, further studies with longer follow-up are necessary in order to provide more information about the impact of occult infections by hepatotropic and/or hepatomimetic viruses in the progression and treatment response for both chronic HBV and HCV infection.

Η μελέτη αυτή αφορά στη λανθάνουσα HBV ηπατίτιδα και στη λανθάνουσα CMV και/ή EBV λοίμωξη και την επίδρασή τους στην κλινική εξέλιξη της χρόνιας ηπατίτιδας C και στην ανταπόκριση στη συνδυασμένη αγωγή με πεγκυλιωμένη α-ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη. Μελετήθηκαν 75 ασθενείς με αρνητικό HBsAg και χρόνια ηπατίτιδα C. Τα HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, anti-HCV και το HCV-RNA ανιχνεύθηκαν με ορολογικές μεθόδους και το HBV-DNA στον ορό με COBAS AMPLICOR HBV Monitoring Assay (cut off: 200 copies/ml). Οι τίτλοι των anti-CMV IgG και anti-VCA IgG προσδιορίστηκαν με ELISA και ELFA, αντίστοιχα. Επίσης προσδιορίστηκαν οι τιμές των ALT, AST, γ-GT, ALP, λευκωμάτων και αιμοπεταλίων. Οι γονότυποι των HCV ασθενών ταυτοποιήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια Simmods et al. Όλοι οι HCV ασθενείς είχαν υποβληθεί σε συνδυασμένη αγωγή με πεγκυλιωμένη α-ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη στο πρόσφατο παρελθόν. Η ανίχνευση HBV-DNA συσχετίστηκε με επιδημιολογικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα, με τον HCV γονότυπο, τους ιολογικούς δείκτες λανθάνουσας HBV λοίμωξης καθώς και με την ανταπόκριση στην αντιική αγωγή των HCV ασθενών. Ανιχνεύθηκε HBV-DNA στον ορό 33 (44.00%) HCV ασθενών σε χαμηλά επίπεδα (μέσος όρος: 3152 ιικά αντίγραφα/ml, εύρος: 260-8970 ιικά αντίγραφα/ml). Ο επιπολασμός της λανθάνουσας HBV λοίμωξης στους ασθενείς με θετικό antiHBc ήταν 64.51% και στους ασθενείς με θετικά antiHBs και antiHBc 45.83%. Λανθάνουσα HBV λοίμωξη ανιχνεύθηκε και σε ασθενείς με αρνητικούς ορολογικούς δείκτες για HBV λοίμωξη, αν και ο τίτλος του HBV DNA σ’αυτήν την υποομάδα ασθενών ήταν πολύ χαμηλός (<700 ιικά αντίγραφα/ml). Παρατηρήθηκε ότι οι HCV ασθενείς με λανθάνουσα HBV λοίμωξη είχαν ελαφρώς υψηλότερες μέσες τιμές αμινοτρανσφερασών και γ-GT από αυτές των ασθενών με αρνητικό HBV-DNA. Ο επιπολασμός της λανθάνουσας HBV λοίμωξης ήταν υψηλότερος στους ασθενείς με κίρρωση και ΗΚΚ, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικώς σημαντική. Δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά όσον αφορά στο φύλο, την ηλικία και το γονότυπο και την παρουσία ή όχι λανθάνουσας HBV λοίμωξης σε σχέση με την ανταπόκριση στην αντιική αγωγή. Οι HCV ασθενείς με λανθάνουσα HBV λοίμωξη είχαν μειωμένη μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση στην αντιική αγωγή σε σχέση με αυτούς χωρίς λανθάνουσα HBV λοίμωξη (p<0.05) ανεξαρτήτως γονοτύπου. Αν και είναι γνωστή η συσχέτιση γονότυπου και ιολογικής ανταπόκρισης στη αντιική αγωγή, φαίνεται από τη μελέτη αυτή ότι η παρουσία HBV, CMV ή/και EBV λανθάνουσας λοίμωξης αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα που συνεισφέρει στη μειωμένη ανταπόκριση στην αντιική αγωγή στους HCV ασθενείς. Eξάλλου, ο επιπολασμός λανθάνουσας CMV και EBV λοίμωξης ήταν σημαντικά υψηλότερος μεταξύ ασθενών με κίρρωση ήπατος και ΗΚΚ και χαμηλότερος μεταξύ ασθενών με φυσιολογικές αμινοτρανσφεράσες. Επίσης μελετήθηκαν 30 ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη για λανθάνουσα λοίμωξη με CMV και/ή EBV. Ο μικρός αριθμός των ασθενών δεν επέτρεψε την ανίχνευση σημαντικών διαφορών σε σχέση με την ανταπόκριση στη θεραπεία με νουκλεοσιδικά/νουκλεοτιδικά ανάλογα, πιθανόν όμως να επιβαρύνει την πρόγνωση αυτών των ασθενών καθώς η πλειοψηφία των HBV ασθενών με κίρρωση ή ΗΚΚ είχαν λανθάνουσες λοιμώξεις με ηπατιτιδομιμητικούς ιούς ανεξαρτήτως ηλικίας. Συμπερασματικά, η λανθάνουσα HBV λοίμωξη επηρεάζει την πορεία της χρόνιας HCV ηπατίτιδας. Η ανταπόκριση στη συνδυασμένη θεραπεία με πεγκυλιωμένη α-ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη στους HCV ασθενείς με λανθάνουσα HBV λοίμωξη είναι πτωχή. Επιπρόσθετα, λανθάνουσα λοίμωξη με ηπατιτιδομιμητικούς ιούς σχετίζεται με βαρύτερη εξέλιξη ηπατικής νόσου στους HCV ασθενείς και επιδεινώνει την πρόγνωση αυτών των ασθενών σε σχέση με την ανταπόκριση στη συνδυασμένη θεραπεία για την HCV λοίμωξη. Περαιτέρω μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας, με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών είναι απαραίτητες για να αποδειχθεί η επίδραση της λανθάνουσας λοίμωξης με ηπατοτρόπους ή/και με ηπατιτιδομιμητικούς ιούς στην κλινική εξέλιξη της χρόνιας HCV λοίμωξης και στην ανταπόκριση στην αντιική αγωγή των χρονίων HBV και HCV ασθενών.