Οστικός μεταβολισμός σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στεφανιαίας και μη αιτιολογίας

Abstract

Background: Chronic heart failure (CHF) and osteoporosis are two highly prevalent diseases particularly among the elderly, with significant morbidity and mortality. These two chronic disorders share many common risk factors, such as older age, excessive use of tobacco and alcohol, diabetes. Furthermore, CHF causes many metabolic disturbances, which negatively affect bone metabolism and exacerbates bone loss. Recent evidence supports the fact that CHF patients are at increased risk of osteoporosis and orthopaedic fractures. Aims: The aim of the present study was to investigate the relationship between severity of CHF and bone loss, the underlying pathophysiological mechanisms, and the prognostic significance of bone mass changes and bone metabolism parameters in heart failure.Methods: Total body (TB) and femoral (F) bone mineral density (BMD), and T- and Z-scores in femur were measured in 60 men with CHF (56+11 years) and 13 age-matched men free from CHF. The composite study endpoint was death, implantation of a left ventricular assist device (LVAD), or inotrope dependency during a median 2-year follow-up. Parathyroid hormone (PTH), vitamin D, interleukin 6 (IL6), bone alkaline phosphatase (bALP) and carboxy terminal cross links (β-CTx) were measured in serum of all subjects. Results: TBBMD, FBMD, T-score, and Z-score were significantly lower and PTH levels were significantly higher in men with CHF. Patients in NYHA classes III–IV compared with those in classes I–II demonstrated significantly lower TBBMD, FBMD, T-score, and Z-score, and higher PTH. Increased PTH levels were correlated with reduced TBBMD (p:0,003), FBMD (p:0,002), and femur T-score (p:0,001), reduced cardiac index (p:0,01) and VO2 peak (p:0,0001), and increased wedge pressure (p:0,001). Moreover, increased PTH in CHF patients was significantly associated with reduced vitamin D (p:0,01), increased bALP (p:0,01), increased β-CTx (p:<0,001) and increased IL6 (p:0,006). Although vitamin D levels were lower in CHF patients and particularly in NYHA III-IV classes, the difference did not reach statistical significance. BALP levels were higher in NYHA III-IV patients and correlated with the NYHA classification, and were also significantly associated with reduced BMD in total body and femur measurements. The increase in β-CTx was even more strikingly correlations with NYHA classification and cardiovascular indices of CHF severity (ejection fraction, wedge pressure, VO2 peak, BNP), as well as with low BMD (total body and femur) measurements. Finally, IL6 levels were higher in CHF patients and were associated significantly with NYHA severity and other cardiovascular indices (BNP, wedge pressure, ejection fraction, cardiac index, VO2 peak), but not correlated with the reduction of BMD. According to the standard definition of cardiac cachexia, 9 out of 60 patients (15%) were in cachectic status (NYHA III, IV: 4/5). Cachectic patients had significantly increased BNP (p:0,001), increased wedge pressure (p:0,003) and reduced cardiac index (p:0,03). They presented with significant differences (reduction) in all three body compartments (bone, lean, fat tissue), either in total body or in specific regions of the body. TBBMD (p:0,002) and FBMD (p:0,004) were significantly associated with the presence of cachexia. ROC curve analysis showed that TBBMD (AUC: 0,804 and p:0,004) and FBMD (AUC: 0,82 and p:0,005) could identify cachectic patients. Values of TBBMD < 1,150 g/cm2 discriminate cachectic patients with sensitivity of 67% and specificity of 86%. Values of FBMD < 0,786 g/cm2 identify cachectic patients with sensitivity of 63% and specificity of 78%.During 2 years of follow up, 11 patients died, in 3 patients LVAD was implanted and 5 patients became inotrope dependent. Low TBBMD [hazard ratio (HR) 0,003 ; 95% confidence interval (CI) 0,00–0,58 ; p:0,03] and Z-score (HR 0,56 ; 95% CI 0,35–0,90 ; p:0,017) were associated with adverse outcome. High β-CTx levels were also associated with increased morbidity and mortality (HR 6,32 ; 95% CI 1,77–22,54 ; p:0,005). The presence of cachexia had independent prognostic value for adverse outcome (HR 5,86 ; 95% CI 2,15–16,01 ; p:0,001). Conclusions Secondary hyperparathyroidism and reduction in bone density occur in CHF patients and are associated with disease severity. Secondary hyperparathyroidism maybe the underlying pathophysiologic mechanism of reduced bone density in CHF, by accelerating bone turn over, especially the catabolic component. Increased bone mass loss and osteoclastic activity in CHF have prognostic significance. Patients in advanced stages of CHF are at increased risk of developing cachexia, which is characterized by reduction in bone, lean and fat tissue, and is related with unfavourable outcome. TBBMD and FBMD are strongly associated with the presence of cachexia and could be valuable tools for distinguishing patients at risk for cachexia.

Εισαγωγή: Η Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια (ΧΚΑ) και η οστεοπόρωση αποτελούν δύο χρόνια νοσήματα με αυξημένη επίπτωση στο γενικό πληθυσμό, ιδίως μεταξύ των ηλικιωμένων ατόμων, με σημαντική θνητότητα και νοσηρότητα. Αρκετοί παράγοντες κινδύνου είναι κοινοί και στα δύο νοσήματα, όπως η ηλικία, το αλκοόλ, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης. Εξάλλου, αρκετές από τις μεταβολικές διαταραχές που παρατηρούνται στη ΧΚΑ επιδρούν αρνητικά στον οστικό μεταβολισμό και επιταχύνουν την οστική απώλεια. Τέλος, πρόσφατα δεδομένα αναδεικνύουν τον αυξημένο κίνδυνο για οστεοπόρωση και κατάγματα, στον οποίο βρίσκονται οι ασθενείς με ΧΚΑ.Σκοποί: Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της βαρύτητας της ΧΚΑ και του βαθμού οστικής απώλειας, καθώς και των υποκείμενων παθοφυσιολογικών μηχανισμών που διέπουν αυτή τη σχέση. Επιπλέον, θα μελετήσει την προγνωστική σημασία των μετρούμενων οστικών δεικτών και παραμέτρων του οστικού μεταβολισμού. Μέθοδοι: 60 άρρενες με ΧΚΑ (56 ± 11 ετών) και 13 άρρενες χωρίς ΧΚΑ (56 ± 10 ετών) υπεβλήθησαν σε ολόσωμη μέτρηση οστικής μάζας και μέτρηση οστικής πυκνότητας, Τ-score, και Z-score στην περιοχή του ισχίου με τη μέθοδο DEXA. Η παραθορμόνη intact PTH 1-84, η 25-OH-βιταμίνη D, η ιντερλευκίνη 6 (IL6), η αλκαλική φωσφατάση των οστών (BALP) και το καρβοξυτελικό πεπτίδιο του κολλαγόνου (β-CTx) μετρήθηκαν σε όλους τους ασθενείς και μάρτυρες. Το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν θάνατος, εμφύτευση συσκευής υποβοήθησης αριστεράς κοιλίας (LVAD) ή χρόνια χορήγηση ινοτρόπων. Αποτελέσματα: Η ολόσωμη οστική πυκνότητα (TBBMD), η οστική πυκνότητα ισχίου (FBMD), τα T- και Z- scores ισχίου ήταν σημαντικά χαμηλότερα και τα επίπεδα PTH σημαντικά υψηλότερα στους αρρώστους με ΧΚΑ. Μάλιστα, οι βαρύτερα άρρωστοι (NYHA III, IV) επέδειξαν σημαντικά πιο επηρεασμένες τιμές σε σχέση με τους ασθενείς ΝΥΗΑ Ι, ΙΙ. Καταγράφηκε σημαντική συσχέτιση της αύξησης της PTH με τη πτώση του TBBMD (p:0,003), FBMD (p:0,002), T-score (p:0,001), αλλά και σημαντική συσχέτιση της PTH με τον καρδιακό δείκτη (p:0,01), την πίεση ενσφήνωσης (p:0,001) και το VO2 peak. (p:0,0001). Η μεταβολή της PTH συσχετίστηκε και με τη πτώση των επιπέδων της βιταμίνης D (p:0,01), την αύξηση της BALP (p:0,01), την αύξηση της β-CTx (p:<0,001) και την αύξηση της IL6 (p:0,006). Η βιταμίνη D ήταν μειωμένη στους ασθενείς με ΧΚΑ και ιδιαίτερα στους βαρύτερα ΝΥΗΑ III, IV, αλλά οι διαφορές δεν ξεπέρασαν το όριο στατιστικής σημαντικότητας. Τα επίπεδα της BALP ήταν υψηλότερα στους NYHA III, IV ασθενείς και συσχετίστηκαν με την κλινική επιδείνωση κατά NYHA των αρρώστων, καθώς και με την ελάττωση της οστικής πυκνότητας στη ΧΚΑ. Ο οστεοκλαστικός δείκτης β-CTx ήταν σημαντικά πιο επηρεασμένος (υψηλός) στη ΧΚΑ και παρουσίασε πολύ πιο έντονη συσχέτιση από τη BALP τόσο με τη κλινική (κατά NYHA), όσο και με την εργαστηριακή επιδείνωση των αρρώστων (κλάσμα εξώθησης, νατριουρητικό πεπτίδιο, πίεση ενσφήνωσης, VO2 peak). Ομοίως ισχυρή συσχέτιση διαπιστώθηκε και μεταξύ των μεταβολών της β-CTx και των οστικών μετρήσεων (ολόσωμης και ισχίου). Τέλος, τα επίπεδα της IL6 ήταν υψηλότερα στη ΧΚΑ και συνδέθηκαν με την κλινική (κατά NYHA) και εργαστηριακή επιδείνωση των αρρώστων (κλάσμα εξώθησης, πίεση ενσφήνωσης, καρδιακό δείκτη, BNP, VO2 peak), αλλά δε συσχετίστηκαν σημαντικά με την ελάττωση της οστικής πυκνότητας. Κατά την αρχική αξιολόγηση 9 από τους 60 αρρώστους με ΧΚΑ (15%) βρίσκονταν σε κατάσταση καχεξίας (ΝΥΗΑ ΙΙΙ /IV: 4/5). Οι ασθενείς με καχεξία είχαν σημαντικά αυξημένο BNP (p:0,001), αυξημένη πίεση ενσφήνωσης (p:0,003), μειωμένο καρδιακό δείκτη CI (p:0,03). Η ομάδα της καχεξίας παρουσίαζε σημαντικές διαφορές (μείωση) στο μυϊκό, λιπώδη και οστίτη ιστό, ολόσωμα και σε εντοπισμένες περιοχές του σώματος, σε σχέση με τους υπόλοιπους ασθενείς με ΧΚΑ. H TBBMD (p: 0,002) και η FBMD (p: 0.004) σχετίζονταν με την παρουσία καχεξίας. Η ROC curve ανάλυση έδειξε ότι η ΤBBMD (AUC: 0,804 και p: 0,004) και η FBMD (AUC: 0,820 και p: 0,005) μπορoύν να διακρίνουν τους ασθενείς με καχεξία. Τιμές ΤΒΒMD < 1,150 g/cm2 διαγιγνώσκουν την καχεξία με ευαισθησία 67% και ειδικότητα 86%, ενώ τιμές FBMD < 0,786 g/cm2 με ευαισθησία 63% και ειδικότητα 78%. Στη διάρκεια 2 χρόνων παρακολούθησης 11 ασθενείς κατέληξαν, σε 3 τοποθετήθηκε συσκευή υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας και σε 5 απαιτήθηκε χρόνια χορήγηση ινοτρόπων. Οι χαμηλές τιμές ΤBBMD (σχετικός κίνδυνος 0,003 : 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,00–0,58: p:0,03) και Ζ-score ισχίου (σχετικός κίνδυνος 0,56 : 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,35–0,90: p:0,017) και τα υψηλά επίπεδα β-CTx (σχετικός κίνδυνος 6,32 : 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,77 έως 22,54 : p: 0,005) ήταν ισχυροί δείκτες δυσμενούς προγνώσεως στην ομάδα των ασθενών με ΧΚΑ. Τέλος, η παρουσία καχεξίας στους αρρώστους με ΧΚΑ συνδέθηκε με δυσμενή κλινική εξέλιξη (σχετικός κίνδυνος 5,86 : 95% διάστημα εμπιστοσύνης 2,15 έως 16,01 : p: 0,001). Συμπεράσματα: Η ελάττωση της οστικής μάζας και η ανάπτυξη δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού παρατηρούνται στους ασθενείς με ΧΚΑ και σχετίζονται με τη βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας. Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός μπορεί να αποτελεί τον υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό της οστικής απώλειας στη ΧΚΑ, μέσω επιτάχυνσης του ρυθμού οστικής εναλλαγής και ιδιαίτερα της οστεοκλαστικής φάσης. Η ελάττωση της οστικής πυκνότητας και η αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα έχουν προγνωστική αξία στη ΧΚΑ. Οι άρρωστοι στα προχωρημένα στάδια ΧΚΑ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καχεξίας, η οποία χαρακτηρίζεται από ελάττωση της οστικής, λιπώδους και μυϊκής μάζας και σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση. Η TBBMD και FΒMD μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά στην έγκαιρη διάγνωση της καρδιακής καχεξίας στη ΧΚΑ.