Λεμφική αποχέτευση και επιχώρια λεμφογάγγλια του θυρεοειδούς

Abstract

Introduction: The thyroid gland is one of the largest endocrine glands of the human body with great importance for its overall function, due to the interactions of the thyroid hormones. Aim: To study the action of TSH on plasma membranes and to elucidate the mechanism of hormonal regulation of malignant versus normal thyroid tissue through the activation of Adenylyl Cyclase followed by increasing cAMP production and based on these characteristics to determine the invasion of cancer cells on regional lymphatic vessels. Materials & Methods: Routine dissections at the Forensic Service and the University of Athens Dept. of Anatomy, οn 180 cadavers (Male=94, Female=86) aged 26 – 74 of Greek origin. Data collected included the height of the specimen’s body and the length of the neck. Human thyroid membranes were prepared from normal and neoplasmatic glands. The membranes protein was photolabeled using [α-32Ρ]GTP azidoanilide and the TSH binding was measured from the 125Ι – labeled TSH of the membranes. This was followed by immunohistochemical methods of analysis (Western Blotting) and Scatchard analysis of TSH binding. Results: The results suggest: (1) the presence of both forms of αs, αq, and α11 in human thyroid membranes. This strongly suggests that TSH-induced activation of adenylyl cyclase and phospholipase C is mediated by Gs, and Gq/11, respectively; (2) clinical behavior of thyroid carcinomas may not be reflected by TSH receptor-adenylate cyclase function; (3) lack of clinical response as manifested by tumor regression cannot be ascribed to the absence of functional TSH receptors or adenylate cyclase; and (4) decreased low-affinity binding present in tumors is not correlated with altered hormone responsiveness of adenylate cyclase but may reflect more general cancer-induced changes in membrane structure or composition. Conclusion: This research is consistent with other studies concerning the effect of TSH on VEDF (Vascular Endothelial Growth Factor). TSH induced VEGF secretion promotes lymphangiogenesis and further cancer cell dispersion in regional lymphatic vessels. Therefore, future research should concentrate in identifying the molecular signals related to lymphangiogenesis so as to solve the difficult problem of modifying the tumor microenvironment to favor optimal drug delivery to the targeted tumor cells.

Εισαγωγή: Ο θυρεοειδής αδένας αποτελεί έναν από τους μεγαλύτερους ενδοκρινείς αδένες του σώματος κι έχει μεγάλη σημασία για την εν γένει λειτουργία του οργανισμού λόγω της σημαντικής επιδράσεως των ορμονών του. Κύριο ερέθισμα για την περαιτέρω έρευνα αφορά στο ότι τα τελευταία χρόνια παρατηρείται σημαντική αύξηση των νεοπλασμάτων του αδένα. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας έρευνας είναι η μελέτη της δράσης της TSH-Αδενυλική κυκλάση στις πλασματικές μεμβράνες που αφορά στο μηχανισμό της ορμονικής ρύθμισης μεταξύ του νεοπλασματικού και φυσιολογικού θυρεοειδικού ιστού και βάση αυτών των χαρακτηριστικών στον προσδιορισμό της περαιτέρω διασποράς των καρκινικών κυττάρων στα επιχώρια λεμφογάγγλια. Υλικό μελέτης-Μέθοδος: Υλικό της μελέτης αποτέλεσαν τα 180 πτώματα ελληνικής καταγωγής (Άνδρες: 94, Γυναίκες: 86 - Μ.Ο: 57,4 έτη) και ηλικίας 26-74 ετών. Επίσης εξετάστηκαν το ύψος των ατόμων και το μήκος του τραχήλου των ατόμων που συμπεριελήφθησαν στην έρευνα (με βάση τις εγκάρσιες αποφύσεις των αυχενικών σπονδύλων). Στη συνέχεια έγινε λήψη ανθρώπινων θυρεοειδικών μεμβρανών από φυσιολογικό και νεοπλασματικό ιστό οι οποίες παρασκευάστηκαν κι έγινε φωτοσήμανση των πρωτεϊνών της μεμβράνης με [α-32Ρ]GTP αζιδοανιλίδη, καθώς επίσης έγινε μέτρηση της δέσμευσης της TSH μέσω 125Ι σημασμένης TSH στις μεμβράνες. Ακολούθησαν ανοσοϊστοχημικές μέθοδοι ανάλυσης (Western Blotting) με την χρήση αντιορρών και τέλος προσδιορισμός των αποτελεσμάτων μέσω ανάλυσης Scatchard. Αποτελέσματα: Προσδιορισμός των G πρωτεϊνών οι οποίες εκφράζονται στις θυρεοειδικές μεμβράνες αφορά στις μορφές αs, αq και α11 στην υπομονάδα α της G πρωτεΐνης. Ο TSH-Υποδοχέας ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες GS και Gq/11, που αποδεικνύει με αυτά τα αποτελέσματα την υπόθεση ότι ο TSH-Yποδοχέας ενεργοποιεί όχι μόνο την αδενυλική κυκλάση αλλά και την φωσφολιπάση C μέσω διαφορετικών G-πρωτεϊνών. Επίσης η παραγωγή κυκλικού ΑΜΡ που διεγείρεται από την TSH είναι μειωμένο καθώς επίσης παρατηρείται μείωση σε αριθμό των υψηλής συγγένειας TSH-Υποδοχέων του συστήματος TSH-R – Aδενυλική κυκλάση, σε νεοπλασματικό θυρεοειδικό ιστό συγκριτικά με φυσιολογικό θυρεοειδικό ιστό. Η κλινική συμπεριφορά των καρκινωμάτων του θυρεοειδούς δεν μπορεί εξ’ ολοκλήρου να αντικατοπτρίζεται από την λειτουργία του συστήματος TSH Υποδοχέα - αδενυλική κυκλάση. Η μειωμένη χαμηλής συγγένειας σύνδεση που παρατηρούμε στους νεοπλασματικούς ιστούς δεν συσχετίζεται με αλλοιωμένη αποκρισιμότητα την ορμόνη της αδενυλικής κυκλάσης, αλλά μπορεί να αντικατοπτρίζουν περισσότερες καρκίνο-επαγόμενες αλλαγές στη δομή της μεμβράνης ή της σύνθεσής της. Συμπέρασμα: Τα παραπάνω αποτελέσματα συσχετίζονται με μελέτες από τη βιβλιογραφία που αφορούν στην δράση της TSH στον VEGF (αυξητικός παράγοντας των λεμφαγγείων) που εκκρίνεται από τα καρκινικά κύτταρα και προάγεται η λεμφαγγειογένεση και η περαιτέρω διασπορά στα επιχώρια λεμφογάγγλια. Επομένως η ερευνητική δραστηριότητα θα πρέπει να επικεντρωθεί, ως συνέχεια της παρούσας ερευνητικής προσπάθειας, σε μελέτες νέων παραγόντων που συσχετίζονται με την λεμφαγγειογένεση, διότι αναστολείς τους φαίνεται να σηματοδοτούν νέα, πολλά υποσχόμενα θεραπευτικά μονοπάτια.