Η ανοσοτροποποιητική δράση της σωματικής άσκησης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Objectives: We sought to investigate the effects of physical training on circulating proinflammatory cytokines and the soluble apoptosis mediators Fas (sFas) and Fas ligand (sFasL) in patients with chronic heart failure (CHF). Background: Recent investigations have shown an overexpression of circulating proinflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with CHF which may be related to their exercise intolerance and clinical deterioration. Methods: Plasma levels of tumor necrosis factor alpha (TNF alpha), soluble TNF receptors I and II (sTNF-RI and sTNF-RII respectively), interleukin-6 (IL-6), soluble IL-6 receptor (sIL-6R), sFas and sFasL were measured in 24 patients with stable CHF (New York Heart Association functional class II/III left ventricular ejection fraction 23.2±1.3%) and in 20 normal control subjects before and after a 12 week program of physical training in a randomized crossover design. Functional status of patients with CHF was evaluated by using a cardiorespiratory exercise test to measure peak oxygen consumption (VO₂max). Results: Physical training produced a significant reduction in plasma levels of TNF alpha (7.5±1.0 pg/ml vs 4.6±0.7 pg/ml, p<0.001) sTNF-RI (3.3±0.2 ng/ml vs 2.7±0.2 ng/ml, p<0.005), sTNF-RII (2.6±0.2 ng/ml vs 2.3±0.2 ng/ml, p=0.06), IL-6 (8.3±1.2 pg/ml vs 5.9±08 pg/ml, p<0.005), sIL-6R (34.0±3.0 ng/ml vs 29.2±3.0 ng/ml, p<0.01), sFas (5.5±0.7 ng/ml vs 4.5±0.8 ng/ml, p=0.05) and sFasL (34.9±5.0 pg/ml vs 25.2±4.0 pg/ml, p<0.05) as well as a significant increase in VO₂max (16.3±0.7 ml/kg per min vs 18.7±0. ml/kg per min p<0.001). Good correlations were found between a training-induced increase in VO₂max and a training induced reduction in levels of the proinflammatory cytokine TNF alpha (r = -0 54, p<0.01) and the apoptosis inducer sFasL (r= -0.57, p<0.005) in patients with CHF. In contrast, no significant difference in circulating cytokines and apoptotic markers was found with physical training in normal subjects. Conclusions: Physical training reduces plasma levels of proinflammatory cytokines and the sFas/sFasL system in patients with CHF. These immunomodulatory effects may be related to the training induced improvement in functional status of patients with CHF.

Η εκδήλωση της καρδιακής ανεπάρκειας χαρακτηρίζεται από την ενεργοποίηση του νευροορμονικού συστήματος και από την υπερδραστηριότητα της φλεγμονώδους και της αποπτωτικής διαδικασίας. Οι παράγοντες αυτοί συμμετέχουν στην περαιτέρω επιδείνωση του συνδρόμου ιδιαίτερα όσον άφορα στη λειτουργία του ενδοθηλίου και των σκελετικών μυών. Σκοπός της διατριβής ήταν να διερευνήσει την επίδραση της σωματικής άσκησης στη φλεγμονώδη ενεργοποίηση (στα επίπεδα των κυτοκινών TNF-α και IL-6) στην αποπτωτική διεργασία (Fas/FasLigand) καθώς και αν συσχετίζεται η βελτίωση στη λειτουργική ικανότητα των ασθενών που ασκήθηκαν με τη μείωση του παράγοντα νεκρώσεως όγκου α (TNF-α) και της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) καθώς και των αποπτωτικών δεικτών (Fas/FasLigand). Μέθοδος: Μελετήσαμε είκοσι τέσσερις ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια οι οποίοι είχαν ηλικία 55±2 έτη και βρίσκονταν σε λειτουργικό στάδιο II-III κατά ΝΥΗΑ με μέσο κλάσμα εξωθήσεως 23±2% καθώς και είκοσι υγιείς-μάρτυρες (control). Αρχικά έγιναν οι βασικές μετρήσεις (baseline) και στη συνέχεια οι ασθενείς ασκήθηκαν για διάστημα 12 εβδομάδων ή απείχαν από κάθε άσκηση σύμφωνα με τυχαιοποιημένο διασταυρούμενο σχεδιασμό ενώ επανεκτιμήθηκαν μετά την 1η και 2η αντίστοιχα περίοδο. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε καρδιοαναπνευστική κόπωση για να εκτιμηθεί η λειτουργική τους ικανότητα (μέτρηση της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου VO₂max). Αποτελέσματα: Οι ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που ακολούθησαν το πρόγραμμα σωματικής άσκησης (training) εμφάνισαν σημαντική μείωση στις κυκλοφορούσες προφλεγμονδώδεις κυτοκίνες σε σύγκριση με τους ασθενείς που απείχαν από την άσκηση (detraining). Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στις συγκεντρώσεις στον ορρό του TNF-α από 7.5±1.0 σε 4.6±0.7 pg/ml, p<0.001 καθώς επίσης και του διαλυτού (s) υποδοχέα του sTNF-RI από 3.3±0.2 σε 2.7±0.2 ng/ml, p<0.005 ενώ οριακή ήταν η μείωση για τον υποδοχέα sTNF-RII από 2.6±0.2 σε 2.3±0.2 ng/ml, p=0.06. Επίσης, καταγράφηκε σημαντική μείωση της IL-6 από 8.3±1.2 σε 5.9±0.8 pg/ml, p<0.005 καθώς και του διαλυτού υποδοχέα της sIL-6R από 34.0±3.0 σε 29.2±3.0 ng/ml, p<0.01. Ο sFas ελαττώθηκε σημαντικά από 5.5±0.7 σε 4.5±0.8 ng/ml, p=0.05 και ο sFasL από 34.9±5.0 σε 25.2±4.0 pg/ml, p<0.05. Η ικανότητα για άσκηση βελτιώθηκε σημαντικά στους ασθενείς που ασκήθηκαν από 16.3±0.7 ml O₂/kg ανά min σε 18.7±0.8 ml O₂/kg ανά min p<0.001. Η αύξηση της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου συσχετίστηκε με τη μείωση του TNF-α (r= -0.54, p<0.01) και του sFasL (r= -0 57, p<0.005). Οι κυτοκίνες και οι αποπτωτικοί δείκτες δεν μεταβλήθηκαν στους υγιείς μάρτυρες. Συμπέρασμα: Η εφαρμογή προγραμμάτων σωματικής άσκησης ελαττώνει την ανοσοφλεγμονώδη ενεργοποίηση που χαρακτηρίζει την παθοφυσιολογία του συνδρόμου της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας γεγονός που πιθανώς σχετίζεται με τη βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας των ασθενών αυτών.