Συχνότητα κατανομής πολυμορφισμών του γονιδίου NRAMP1 σε Έλληνες ασθενείς με φυματίωση

Abstract

Background: Tuberculosis (TB) remains the most widespread and deadly infectious disease worldwide. According to the World Health Organization (WHO) 1/3 of the population worldwide has been infected by the Mycobacterium tuberculosis. Less than 10% of infected persons will eventually develop clinical disease. It is estimated that within the years 2000 - 2020 one billion people will be infected for the first time, two hundred million people will develop the disease and thirty five million will eventually die from tuberculosis. The risk of developing the disease among people with latent tuberculosis infection differs: the risk is higher to people with recent infection with the mycobacteria and to people who have other diseases as well. Ample evidence suggests that host genetic factors also affect human susceptibility to tuberculosis. Studies of twins and adoptees have indicated that host genetic factors are major determinants of susceptibility to tuberculosis in humans. The NRAMP1 gene (Natural Resistance associated Macrophage Protein 1) now known as SLC11A1 seems to play a role in many intracellular infections including tuberculosis. Polymorphisms of the gene have been studied at different racial groups with controversial results. A case-control study was organized in the Greek population, in order to determine whether NRAMP1 polymorphisms affect the susceptibility to develop overt pulmonary tuberculosis. Material and Methods: NRAMP1 polymorphisms (3'UTR, D543N, INT4) were evaluated among 142 patients with culture-positive pulmonary tuberculosis and 144 ethnically matched healthy controls with a latent M. tuberculosis infection. Patients with human immunodeficiency virus infection or other diseases were excluded. Results: Out of the three NRAMP1 polymorphisms, a trend of an increased incidence of INT4 polymorphisms was found in the patients group compared to the control group. INT4 CC homozygotes had a higher risk to develop pulmonary tuberculosis compared to GG homozygotes (p=0.022). A lack of association was observed between the two groups, as far as the other two polymorphisms (D543N, 3'UTR) are concerned. Conclusion: INT4-NRAMP1 polymorphism and its specific allelic frequencies may have a role in the development of culture-positive pulmonary tuberculosis after an initial M. tuberculosis latent infection. The possible role of INT4-NRAMP1 polymorphism in the development of active pulmonary tuberculosis needs further investigation.

Εισαγωγή: Η φυματίωση παραμένει η πιο διαδεδομένη λοιμώδης νόσος παγκοσμίως. Σύμφωνα με στοιχεία του Παγκόσμιου οργανισμού υγείας το 1/3 του παγκοσμίου πληθυσμού έχει μολυνθεί από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης και συνεχίζει να πρωτομολύνεται το 1% αυτού κάθε χρόνο. Σε ποσοστό 10 % η μόλυνση αυτή εξελίσσεται σε ενεργό μολυσματική νόσο κατά τη διάρκεια της ζωής αυτών των ατόμων. Μεταξύ 2000 - 2020 υπολογίζεται ότι σχεδόν ένα δισεκατομμύριο άνθρωποι θα μολυνθούν για πρώτη φορά, διακόσια εκατομμύρια άνθρωποι θα νοσήσουν και τριανταπέντε εκατομμύρια τελικά θα πεθάνουν από φυματίωση. Ο κίνδυνος ανάπτυξης ενεργού νόσου των ατόμων με λανθάνουσα μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη ποικίλλει. Άτομα υψηλού κίνδυνου για ανάπτυξη νόσου είναι κυρίως τα άτομα που έχουν πρόσφατα μολυνθεί από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης και τα άτομα με συνυπάρχοντα άλλα νοσήματα. Η μελέτη γενετικών παραγόντων που πιθανά συμμετέχουν στους αμυντικούς μηχανισμούς του ξενιστή αποτελεί πεδίο ευρείας έρευνας. Μελέτες που έγιναν σε διδύμους και υιοθετημένα άτομα δείχνουν ότι γενετικοί παράγοντες του ξενιστή παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της λανθάνουσας μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης. Το γονίδιο NRAMP 1 (Natural Resistance Associated Macrophage Protein 1) το οποίο πλέον είναι γνωστό ως SLC11A1 φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία πολλών ενδοκυττάριων λοιμώξεων, μεταξύ των οποίων και του μυκοβακτηριδίου. Διάφοροι πολυμορφισμοί του γονιδίου αυτού με ποικίλα αποτελέσματα έχουν ήδη μελετηθεί σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες. Σκοπός της μελέτης μας είναι να εκτιμήσουμε κατά πόσο πολυμορφισμοί του γονιδίου ΝRAMP1 μπορούν να θεωρηθούν σαν ένας παράγοντας αυξημένου κινδύνου για εξέλιξη της λανθάνουσας μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης σε ενεργό νόσο στον Ελληνικό πληθυσμό. Υλικά και μέθοδος: Σε 142 Έλληνες ασθενείς με ενεργό πνευμονική φυματίωση και σε 144 ομοεθνείς υγιείς μάρτυρες με λανθάνουσα μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη, μελετήθηκαν τρείς πολυμορφισμοί του γονιδίου NRAMP1 ( 3΄UTR, D543N, INT4). Ασθενείς με HIV θετικό ή άλλα συνυπάρχοντα νοσήματα αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Αποτελέσματα: Από τους τρείς πολυμορφισμούς του γονιδίου NRAMP1, o INT4 έχει αυξημένη συχνότητα εμφάνισης στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Οι ομοζυγώτες CC του πολυμορφισμού ΙΝΤ4 εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν ενεργό νόσο σε σχέση με τους GG ομοζυγώτες (p=0.022). Στους άλλους δυο πολυμορφισμούς (D543N και 3΄UTR) δεν βρέθηκαν διαφορές ανάμεσα σε ασθενείς και μάρτυρες. Συμπέρασμα: Ο πολυμορφισμός INT4/NRAMP1 μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη ενεργού πνευμονικής φυματίωσης μετά από μια αρχική λανθάνουσα λοίμωξη με το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. Ο ρόλος του πολυμορφισμού αυτού στην ανάπτυξη ενεργού πνευμονικής φυματίωσης χρειάζεται περαιτέρω έρευνα.