Εξατομίκευση της εφαρμογής του tacrolimus σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού: φαρμακοκινητική και φαρμακογενετική προσέγγιση

Abstract

Tacrolimus remains the centerpiece of the maintenance treatment scheme in renal transplant recipients. Both its narrow therapeutic window and its highly pharmacokinetic variance may lead to overtreatment and toxicity or insufficient treatment and transplant rejection, conditions that are usually seen in clinical practice. Our aim was to determine the impact of patient characteristics, drug-to-drug interactions and genotype (presence of CYP3A5*1 and CYP3A5*3) on the kinetics of tacrolimus in renal transplant recipients. Our patient population consisted of 40 renal transplant recipients. CYP3A5 genotyping was performed based on the following procedures: DNA extraction from blood, polymerase chain reaction and accordingly, restriction fragment length polymorphism. Statistical analysis was performed with Student’s t-test or Mann-Whitney test, according to the presence of normality of the studied parameters, linear regression analysis and general linear model-repeated measures. The frequency of CYP3A5*3/*3 genotype was 87.5% (35/40) whereas the frequency of the CYP3A5*1/*3 genotype was 12.5% (5/40). No individual homozygote for CYP3A5*1 was detected. CYP3A5*1 variant was associated with significant lower tacrolimus dose adjusted concentration. Carriers of CYP3A5*1 allele had lower predicted measures for tacrolimus dose adjusted concentration and higher predicted measures for volume of distribution. Timepoint, in contrast with gender, had a statistically significant impact on tacrolimus kinetics. No statistically significant difference was observed in tacrolimus kinetics during the coadministration of omeprazole or statin. Statistically significant decrease in serum cholesterol was observed after the initiation of statin whilst renal and hepatic function remained unchanged. No skeletal muscle abnormalities were reported during the coadministration of statin. Pharmacokinetic and pharmacogenetic approach can be used to elucidate genetic and epigenetic factors that influence tacrolimus kinetics and thus, they can contribute to dose individualization.

Το tacrolimus παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος στην ανοσοκατασταλτική αγωγή που λαμβάνουν οι ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Το στενό θεραπευτικό παράθυρο και η σημαντική ενδοϋποκειμενική και διϋποκειμενική διακύμανση της κινητικής του εκθέτει τον ασθενή στον κίνδυνο υπερδοσολογίας και πιθανής εμφάνισης τοξικότητας ή υποδοσολογίας και κινδύνου απόρριψης του μοσχεύματος. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η φαρμακοκινητική και η φαρμακογενετική προσέγγιση με στόχο την εξατομίκευση της χρήσης του tacrolimus σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Τον πληθυσμό μελέτης αποτέλεσαν 40 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού της Νεφρολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. Η γονοτύπιση αφορούσε στην ανεύρεση του CYP3A5*1 και *3 αλληλομόρφου και πραγματοποιήθηκε με τη μεθοδολογία της απομόνωσης DNA από λευκά αιμοσφαίρια περιφερικού αίματος των ασθενών, την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης για τον πολλαπλασιασμό του τμήματος ενδιαφέροντος και την ανάλυση πολυμορφισμού περιοριστικών θραυσμάτων. Για τη στατιστική ανάλυση, χρησιμοποιήθηκαν το Student’s t-test ή τo Mann-Whitney test, ανάλογα με το εάν οι μεταβλητές ακολουθούσαν κανονική ή όχι κατανομή, η μέθοδος της γραμμικής παλινδρόμησης και η μέθοδος των γενικευμένων γραμμικών μοντέλων-ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων. Η συχνότητα του CYP3A5*3/*3 και CYP3A5*1/*3 γονοτύπου ήταν 87,5% (35/40) και 12,5% (5/40), αντίστοιχα. Δεν ανευρέθησαν ομοζυγώτες για το CYP3A5*1 αλληλόμορφο. Ανεδείχθη συσχέτιση του CYP3A5*1 με χαμηλότερες προβλεπόμενες τιμές της προσαρμοσμένης στη δόση συγκέντρωσης και υψηλότερες προβλεπόμενες τιμές του όγκου κατανομής του υπό μελέτη φαρμάκου. Οι ασθενείς που έφεραν το CYP3A5*1 αλληλόμορφο απαιτούσαν υψηλότερες δόσεις tacrolimus για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης στο αίμα σε σχέση με τους ομοζυγώτες για το CYP3A5*3 νωρίς αλλά και στην απώτερη φάση μετά τη μεταμόσχευση. Η επίδραση της χρονικής στιγμής, δηλαδή του χρόνου μετά τη μεταμόσχευση, στην κινητική του tacrolimus ήταν σημαντική ενώ δεν ανεδείχθη σημαντική επίδραση του φύλου. Δεν ανευρέθη ανάγκη για πιο τακτικό έλεγχο από το σύνηθες της συγκέντρωσης του tacrolimus σε μεταμοσχευμένους νεφρούw που δεν εκφράζουν το CYP3A5 και λαμβάνουν ομεπραζόλη ή στατίνη (ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη ή φλουβαστατίνη). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των στατινών διατηρήθηκε κατά τη συγχορήγηση με tacrolimus. Η φαρμακοκινητική και η φαρμακογενετική προσέγγιση αναδεικνύουν τις γενετικές και επιγενετικές εκείνες παραμέτρους που επηρεάζουν την κινητική του tacrolimus και συμβάλλουν στην εξατομίκευση της χορήγησής του.