Σύνθεση και μελέτη δομής βιολογικά δραστικών αζωτούχων πενταμελών, εξαμελών και επταμελών ετεροκυκλικών συστημάτων

Abstract

The present thesis is divided into nine chapters. The first two chapters are devoted to the introduction, whereas the next five to the results-discussion session. The last two chapters consist of experimental procedures that have been followed. The importance of Heterocyclic Chemistry in the quest of biologically active compounds is discussed in the first chapter of the introduction. A thorough description of five-, six- and seven-membered, nitrogen containing heterocyclic compounds is made. These compounds could be either natural products, or pharmaceuticals already in the market or new compounds with potential biologically activity. Furthermore, in chapter two a review of multicomponent reactions leading to heterocyclic cores is presented. Most of the basic MCRs are mentioned and some characteristic examples are given. The next five chapters cover the results of this thesis. Chapter 3 describes reactions leading to new imidazole or benzimidazole compounds. The synthesis of these compounds is based on imidazolothiones 256 and 257. These highly functionalized molecules are useful synthetic intermediates generated from low-cost reagents. So we took advantage of the thione-thiol tautomerism (256΄, 257΄), the exocyclic amino group in thiones 256, the thione double bond C=S in thione 257 and the 2-position of the imidazole ring in thione 256 leading through desulfurization to formation of N-Heterocyclic carbenes. The benzimidazole compounds were synthesized using 2-amino-benzimidazole under Green Chemistry conditions (microwave heating without solvent) and they present significant antioxidant activity. Moreover, cytotoxicity assessments were undertaken. The 4th chapter describes the synthesis of the quinoxaline derivatives 310 through a new multicomponent reaction. This study led to the formation in short time of a library of biologically active quinoxaline compounds. The 5th chapter describes one-pot microwave-assisted synthesis of 1,5-benzodiazepine derivatives, namely 1,5-benzodiazepines 323 and 1,5-benzoxazepines 322. A significant study of the reaction mechanism with theoretical calculations was undertaken, both thermodynamic and kinetic products have been verified and a new library of 1,5-benzodiazepines was derived. The above derivatives were evaluated as antioxidants and lipid peroxidation inhibitors in vitro. The synthesis of fused nitrogen heterocycles which could not be classified in previous sessions is described in chapter 6. An organic solvent-free, diastereoselective, double-Mannich annulation in the presence of water as a key-step in the synthesis of natural products is described. Thus, Mannich reaction of acetyl cyclohexanone with acid catalysis led to the formation of azabicyclic compounds 340, whereas under basic conditions the spiro compounds 358 were formed. Fused pyrazolazabicyclic compounds 350 were isolated after a thorough study. In the same chapter Mannich reactions of other 1,3-diketones in a basic environment were examined. Due to this study, synthesis of quinoline derivatives 362 became feasible. The 7th chapter describes all biological assays for antioxidant activity and cytoxicity of benzodiazepine or benzoxazepine derivatives 322, 323, 325, 327 and 331, and of benzimidazole derivatives 303 and 304. In the last two chapters detailed analysis of the experimental conditions is made. All spectral data for each compound described in results-discussion session is given. The structure of novel compounds was assigned with IR, NMR (1H, 13C, COSY, NOESY, HETCOR and COLOC), MS and element analyses data.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή είναι χωρισμένη σε εννέα κεφάλαια. Τα δύο πρώτα κεφάλαια αποτελούν την εισαγωγή, τα πέντε επόμενα τα αποτελέσματα-συζήτηση και τα δύο τελευταία αποτελούν την πειραματική διαδικασία η οποία ακολουθήθηκε. Το πρώτο κεφάλαιο της εισαγωγής αναφέρεται στη σημασία της ετεροκυκλικής Χημείας στην εύρεση βιολογικά δραστικών ενώσεων. Ειδικότερα, γίνεται μια ενδελεχής περιγραφή των πενταμελών, εξαμελών και επταμελών αζωτούχων ετεροκυκλικών ενώσεων που παρουσιάζουν τέτοια δράση. Αυτά είναι είτε φυσικά προϊόντα, είτε αποτελούν ήδη έτοιμα φαρμακευτικά σκευάσματα που κυκλοφορούν στην αγορά, είτε νέες ενώσεις με πιθανή βιολογική δράση που βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο. Στο δεύτερο κεφάλαιο γίνεται μια ανασκόπηση των αντιδράσεων πολλών συστατικών (multicomponent reactions, MCRs) που οδηγούν στη σύνθεση ετεροκυκλικών δακτυλίων. Αναφέρονται οι βασικότερες αντιδράσεις και κάποια αντιπροσωπευτικά παραδείγματα. Τα επόμενα πέντε κεφάλαια καλύπτουν τα ερευνητικά αποτελέσματα της διατριβής. Το 3ο κεφάλαιο αναφέρει τις αντιδράσεις σύνθεσης νέων ιμιδαζολικών ή και βενζιμιδαζολικών παραγώγων. Βασικό άξονα στον οποίο βασίστηκε η σύνθεση των ιμιδαζολικών παραγώγων αποτέλεσαν οι ιμιδαζολοθειόνες 256 και 257, που παρασκευάζονται από εύχρηστες και φθηνές πρώτες ύλες. Μελετήθηκε η ισορροπία θειόνης-θειόλης (256΄, 257΄), όπως και οι αντιδράσεις της εξωκυκλικής αμινοομάδας της θειόνης 256, του διπλού δεσμού C=S της θειόνης 257 και της θέσης 2 του ιμιδαζολικού δακτυλίου, στα παράγωγα 256, μέσω της αποθείωσης και σχηματισμού ετεροκυκλικών καρβενίων. Τα βενζιμιδαζολικά παράγωγα 303 και 304 συντέθηκαν μέσω του 2-αμινοβενζιμιδαζολίου, με συνθήκες Πράσινης Χημείας (θέρμανση με μικροκύματα απουσία διαλύτη), εμφανίζοντας σημαντική αντιοξειδωτική δράση. Επίσης, έγινε μελέτη και της κυτοτοξικότητας τους. Το 4ο κεφάλαιο περιγράφει τη σύνθεση των κινοξαλινικών παραγώγων 310, μέσω μιας νέας, εύχρηστης αντίδρασης τριών συστατικών. Η συγκεκριμένη μελέτη οδήγησε στη δημιουργία, σε μικρό χρονικό διάστημα, μιας βιβλιοθήκης βιολογικά δραστικών κινοξαλινικών παραγώγων. Στο 5ο κεφάλαιο αναφέρονται, κυρίως μέσω της μικροκυματικής ακτινοβολίας, οι συνθέσεις των υδροξυ-1,5-βενζοδιαζεπινών 323 και αμινο-1,5-οξαζεπινών 322. Έγινε σημαντική θεωρητική μελέτη της μεταβατικής κατάστασης για τη μελέτη του μηχανισμού της αντίδρασης και μελέτη των συνθηκών της αντίδρασης, εξακριβώθηκαν το θερμοδυναμικό και κινητικό προϊόν και δημιουργήθηκε μια βιβλιοθήκη βιολογικά δραστικών (με σημαντική αντιοξειδωτική δράση) νέων 1,5-βενζοδιαζεπινικών παραγώγων. Το 6ο κεφάλαιο αναφέρει τη σύνθεση συμπυκνωμένων αζωτούχων ετεροκυκλικών συστημάτων τα οποία δεν μπορούν τα ταξινομηθούν στα προηγούμενα κεφάλαια, χωρίς όμως και να ξεφεύγουν από το στόχο της παρούσας διατριβής. Έτσι περιγράφεται αφενός η σύνθεση νέων αζαδικυκλικών παραγώγων μέσω αντιδράσεων Mannich της 2-ακετυλοκυκλοεξανόνης και αφετέρου η σύνθεση συμπυκνωμένων πυραζολο αζαδικυκλικών ενώσεων. Η αντίδραση Mannich σε όξινο περιβάλλον οδήγησε στα αζαδικυκλικά παράγωγα 340, ενώ σε βασικό στα σπειρανικά παράγωγα 358. Έπειτα από επισταμένη μελέτη, έγινε εφικτή και η σύνθεση των συμπυκνωμένων πυραζολο αζαδικυκλικών ενώσεων 350. Στο ίδιο κεφάλαιο εξετάζονται αντιδράσεις Mannich άλλων 1,3-δικετονών σε βασικό περιβάλλον. Αξιοσημείωτη είναι η σύνθεση των βιολογικά δραστικών κινολινών 362. Στο 7ο και τελευταίο κεφάλαιο των αποτελεσμάτων-συζήτησης περιγράφονται οι βιολογικές μελέτες των βενζοδιαζεπινικών και οξαζεπινικών παραγώγων 322, 323, 325, 327 και 331, καθώς επίσης και των βενζιμιδαζολικών παραγώγων 303 και 304. Στα δύο τελευταία κεφάλαια γίνεται λεπτομερής ανάλυση των πειραματικών συνθηκών, αλλά και φασματοσκοπικών δεδομένων για κάθε ένωση που περιγράφεται στα αποτελέσματα-συζήτηση. Οι ενώσεις που συντέθηκαν για πρώτη φορά έχουν ταυτοποιηθεί πλήρως με φασματοσκοπικές μεθόδους IR, NMR (1H, 13C, COSY, NOESY, HETCOR και COLOC) MS και στοιχειακή ανάλυση.