Ο ρόλος του IGF-I στην ανάπτυξη ορμονοανθεκτικότητας στον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη: κλινικές εφαρμογές

Abstract

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη αποτελεί μια πολύ μεγάλη πρόκληση, ειδικότερα όσον αφορά ασθενείς οι οποίοι παρά την αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία με ανδρογονικό αποκλεισμό, μεταπίπτουν στο ορμονοάντοχο στάδιο της νόσου (στάδιο D3). Είναι από καιρό επισημασμένο κλινικά ότι τα οστά αποτελούν το πλέον συχνό σημείο ανάπτυξης μεταστάσεων από καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, οι οστικές μεταστάσεις από τον καρκίνο του προστάτη προκαλούν μια οστεοβλαστικού τύπου αντίδραση, σε αντίθεση με τη μεγάλη πλειοψηφία των άλλων νεοπλασμάτων που στις οστικές τους μεταστάσεις αναπτύσσουν τοπικά οστεολυτικού τύπου αντίδραση. Οι οστικές μεταστάσεις αποτελούν σχεδόν πάντοτε την πρώτη και συχνά την αποκλειστική περιοχή μετεξέλιξης της ασθένειας από την ανδρογονοεξαρτώμενη στην ανδρογονοάντοχη μορφή. Πέραν αυτού, ο αριθμός των μεταστατικών εστιών στο σκελετό είναι ο πιο ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας που σχετίζεται με την περιορισμένη χρονικά ανταπόκριση στη θεραπεία με ανδρογονικό αποκλεισμό και την μικρή επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του προστάτη. Οι κλινικές αυτές παρατηρήσεις δείχνουν πως η οστεοβλαστικού τύπου αντίδραση πιθανόν να μην είναι ένα αθώο φαινόμενο που ακολουθεί την ανάπτυξη του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη στα οστά, αλλά πιθανόν να ενισχύει/διευκολύνει την προσπάθεια των μεταστατικών κυττάρων να εξαπλωθούν και να αυξήσουν τον πληθυσμό τους μέσω της τροποποίησης της βιολογικής τους συμπεριφοράς σε τοπικό επίπεδο. Εκτεταμένη έρευνα έχει τεκμηριώσει ότι η εγκατάσταση των μεταστατικών κυττάρων του καρκίνου του προστάτη στα οστά ακολουθείται από την τοπική παραγωγή αυξητικών παραγόντων που ασκούν μιτογόνο δράση τόσο πάνω στους οστεοβλάστες (παρακρινική δράση) όσο και πάνω στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα (αυτοκρινική δράση). Επιπρόσθετα, έχει διαπιστωθεί παραγωγή αυξητικών παραγόντων από τους οστεοβλάστες που επιδρούν στα καρκινικά κύτταρα (παρακρινική δράση) αλλά και στους ίδιους τους οστεοβλάστες (αυτοκρινική δράση). Μέσα σε αυτό το πλαίσιο των διακυτταρικών επικοινωνιών, οι προσπάθειές μας έχουν πλέον εστιαστεί στην ανάλυση της παρουσίας και του ρόλου συγκεκριμένων παραγόντων επιβίωσης που προέρχονται από κύτταρα του οστού, ιδιαίτερα τους οστεοβλάστες, οι οποίοι μπορούν να προστατεύουν τοπικά τα καρκινικά κύτταρα από την «απόπτωση» (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) που προκαλείται με τη δράση των αντικαρκινικών θεραπειών. Σκοπός του πονήματος αυτού είναι να εκτιμηθεί ο ρόλος του IGF-1 στην ανάπτυξη ορμονοανθεκτικότητας στον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Παρουσιάζουμε μια ανασκόπηση των δεδομένων που επιβεβαιώνουν τη δράση του IGF-1 ως παράγοντα επιβίωσης, καθώς και τη σχέση του με εκείνους τους αυξητικούς παράγοντες που συμετέχουν στην ανάπτυξη της οστεοβλαστικής αντίδρασης στις μεταστάσεις του καρκίνου του προστάτη στα οστά. Επιπλέον, αναλύουμε τη ρύθμιση των μοριακών μηχανισμών που προστατεύουν τα καρκινικά προστατικά κύτταρα από την απόπτωση και μπορεί να αποτελέσουν θεραπευτικό στόχο για να επιτευχθεί ο έλεγχος της βιοδιαθεσιμότητας των παραγόντων επιβίωσης. Συνεπώς, παρουσιάζουμε τη βάση μιας πρωτοποριακής θεραπείας έναντι του insulin-like growth factor-I (IGF-I) που βασίζεται στη χορήγηση ανάλογου Σωματοστατίνης και Δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη και οστικές μεταστάσεις καθώς και τα αποτελέσματα που προκύπτουν από την εφαρμογή της θεραπείας αυτής σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ.