Επίπεδα IL-6, IGF-1, αυξητικής ορμόνης και κορτιζόλης πριν και μετά τον τοκετό (φυσιολογικός τοκετός έναντι καισαρικής τομής)

Abstract

Introduction: The homeostatic balance of a living organism may be subject todisturbance and deregulation. Any environmental factor resulting to this situation maybe defined as a stressor. From a teleological point of view, stress response is afundamental requirement for the survival of the human species. Labor is considered anintense and stressful condition, both for the mother and for the fetus. At the terminalstages of pregnancy, and as fetal development progresses, the intrauterine environmentis inadequate to fully support further fetal survival, hence the fetus experiences a severestressful stimuli. This stressful stimuli is one of the most crucial factors leading to laboronset. Furthermore, as suggested from studies performed on both humans and animalmodels, birth stress is strongly related to the long-term programming of the infantHypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis. Several studies in the field provide dataregarding stress hormonal response during vaginal delivery (VD). Nevertheless,nowadays, approximately one-third of births in the United States of America (USA) areperformed via cesarean section (CS) delivery. Despite the fact that CS is widelyemployed as a delivery method, further investigation on the topic of the physiology visa vis the CS delivery is required, especially regarding the stress related hormonalresponse during this practice. Aim and Scope: The aim of this study is to provide a comprehensive analysis of thestress related hormonal response during VD and elective CS, through the evaluation ofthe levels of Cortisol, Interleukin 6 (IL-6), Growth Hormone (GH) and Insulin-likeGrowth Factor 1 (IGF-1). Materials and Methods: This prospective observational study was carried out betweenMay 1, 2016, and September 31, 2018 at the Department of Obstetrics and Gynecology,“Ippokrateio” General Hospital-Health Center of Kos, Kos Island, Greece, incollaboration with the Department of Physiology, Medical School, National andKapodistrian University of Athens, Greece. The sample size of this study (n=50) wasdivided in two groups according to the type of delivery, namely the Vaginal DeliveryGroup (VDG) (n=26) and the Caesarean Section Group (CSG) (n=24). The inclusioncriteria for recruitment in the study were the following: healthy women aged 20-43years old, with hitherto uncomplicated singleton pregnancies and favorable obstetrichistory who underwent spontaneous VD or elective caesarean section CS prior to labouronset, at a gestational age ranging from 36-40 weeks. Previous CS and desire of the parturient to avoid the prospect of pain related anxiety and distress that pregnant womenmay associate with vaginal delivery were the only indications for what is describedherein as an elective scheduled CS. Maternal peripheral blood samples were collectedfrom all study participants. Women were subjected to blood sampling from the medianantebrachial vein at three different time-points. Time-Point 1 (TP1): samples collectedat the first stage of labor (cervical diameter <6 cm) for VDG or 30 minutes followingadmission to the hospital for CSG. Time-Point 2 (TP2): samples collected 120 minutesfollowing placenta delivery. Time-Point 3 (TP3): samples collected 48 hours followingplacenta delivery. Umbilical cord blood samples were collected following placentadelivery from the umbilical cord vein. Blood serum concentrations of Cortisol,Interleukin-6 (IL-6), Growth Hormone (GH) and Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)were determined by employing standard Enzyme-linked Immunosorbent Assay(ELISA). The VDG and the CSG groups were statistically compared to each other withrespect to the levels of GH, IGF-1, Cortisol and IL-6 at TP1, TP2 and TP3, respectively. Furthermore, statistical analysis was performed with regards to clinical data extractedfrom medical records namely maternal age, gestational age, Body Mass Index (BMI),parity, infants’ Apgar score (at 5 minutes), infants’ weight and infants’ sex. All dataanalyses were performed using the ‘’R Programming Language for StatisticalPurposes’’. Results: Maternal age and BMI, newborn’s weight and sex, along with Apgar score didnot differ with statistical significance between the two groups. A statistically significantdifference was observed between the studied groups regarding the gestational age at thetime of the delivery. Women in the VDG gave birth on average at 38.54 weeks ofgestation in comparison to those subjected to elective CS who gave birth at 37.46 weeksof gestation. No statistically significant difference could be established between the twogroups regarding all the aforementioned hormones in the TP1, indicating a wellcontrolled population. Cortisol levels did not differ at TP3 between the VDG and theCSG. The CSG presented with lower levels compared to the VDG (129.93±63.10 vs299.58±74.00, P-value <0.001) at TP2. IL-6 levels were lower in the CSG at TP2(20.15±7.25 vs 48.70±7.45, P-value <0.001) and higher at TP3 (21.85±6.35 vs6.86±5.86, P-value <0.001) compared to the VDG. IGF-1 levels were higher at TP2 inthe CSG (230±80.63 vs 173.15±38.12, P-value =0.004) in comparison to VDG, butwere similar between the two groups at TP3 (101.38±80.63 vs 88.19±18.89, P-value =0.94). No statistically significant difference established between the two groups in anyof the time-points regarding GH levels. Cortisol and IL-6 levels in the umbilical blooddid not present with a statistically significant difference between the two groups. IGF1 and GH levels in the umbilical blood were statistically significantly higher in theCSG. Discussion: The rationale of the present research was to examine, and attemptrespective associations between cortisol, IL-6, GH, and IGF-1 levels during either VDor elective CS, in an effort to provide evidence regarding stress related hormonalresponse during VD and elective CS. Data presented herein indicate that CS is asignificantly less stressful procedure for mothers in comparison to VD, and is furtherassociated with less intense inflammation with an albeit a longer inflammatory responseperiod. From the infants’ perspective, GH and IGF-1 appear to be increased in theumbilical cord blood of CS born neonates. Nonetheless, whether this may be attributedto mode of delivery remains unanswered. This study interestingly brings to literaturedata extending to significant perinatal and pediatric interest. Data presented hereinalong with previously published data strengthen the scenario that labor physiologyduring CS differs vastly considering respective observations during VD. The clinicalend-point of the present study is that, until research reveals the holy grail of optimalpractice, clinicians are bound to abide by current guidelines avoiding CS overuse andevaluating each case management in the era of personalized medicine, considering thatthe physiological response during CS is significantly differentiated in comparison toVD.

Εισαγωγή: Η ικανότητα του οργανισμού να διατηρεί σταθερές τις συνθήκες του εσωτερικού του περιβάλλοντος, παρά τις εξωτερικές μεταβολές οι οποίες τείνουν να τις διαταράξουν, καλείται ομοιόσταση και είναι απαραίτητη για την επιβίωση κάθε μορφής ζωής στον πλανήτη. Από τελεολογικής άποψης, η αντίδραση του οργανισμού στο stress είναι ίσως η κορυφαία έκφραση της ικανότητας διατήρησης της ομοιοστατικής ισορροπίας και αποτελεί συνθήκη αναγκαία και ικανή για την εξασφάλιση της επιβίωσης του ανθρώπινου είδους. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός πως ο οργανισμός, ανεξάρτητα από το ερέθισμα που προκαλεί το stress, αντιδρά κάθε φορά με έναν κοινό και ιδιαίτερα πολύπλοκο μηχανισμό, προκειμένου να εξαλείψει την επίδραση του ερεθίσματος αυτού, ο οποίος είναι γνωστός ως Γενικό Σύνδρομο Προσαρμογής (General Adaptation Syndrome-GAS). Αυτή η πολύπλοκη απάντηση στο stress πυροδοτείται όταν μέσω ενός αχανούς συστήματος νευροενδοκρινικών οδών ενεργοποιείται τόσο το σύστημα του άξονα Υποθάλαμος- Υπόφυση-Επινεφρίδια (Υ-Υ-Ε), όσο και το Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα (ΑΝΣ), με τελικό αποτέλεσμα την εκδήλωση προσαρμογών που διαμεσολαβούνται κυρίως από την έκκριση της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια και την κινητοποίηση του μεταβολισμού. Η απάντηση αυτή περιγράφεται ως ‘’Fight or Flight response’’ και ουσιαστικά εκφράζει την προσαρμογή του οργανισμού να αμυνθεί ή να απομακρυνθεί από τον παράγοντα που απειλεί την ομοιοστατική του ισορροπία. Είναι γνωστό πως ο φυσιολογικός τοκετός αποτελεί έντονο στρεσογόνο ερέθισμα τόσο για την μητέρα όσο και για το έμβρυο και μάλιστα φαίνεται πως το ενδομήτριο stress που βιώνει το έμβρυο αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες που πυροδοτούν την έναρξη του τοκετού. Επιπρόσθετα, μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί τόσο σε ανθρώπους, όσο και σε πειραματόζωα καταδεικνύουν πως το stress που βιώνουν τα νεογνά κατά τη διάρκεια του τοκετού σχετίζεται άμεσα με την μακροπρόθεσμη ωρίμανση του νεογνικού άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (Υ-Υ-Ε). Παρά το γεγονός πως τα αποτελέσματα πολυάριθμων μελετών έχουν οδηγήσει στην κατανόηση μεγάλου μέρους της φυσιολογίας του stress κατά την διάρκεια του φυσιολογικού τοκετού, φαίνεται πως υπάρχει ένα σημαντικό κενό στην βιβλιογραφία όσον αφορά τις αντίστοιχες προσαρμογές που λαμβάνουν χώρα κατά την διάρκεια του τοκετού μέσω καισαρικής τομής, αν και εφαρμόζεται ευρέως στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη ανά τον κόσμο. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας προοπτικής μελέτης παρατήρησης είναι να παρέχει μία εκτενή διερεύνηση της ορμονικής απόκρισης που σχετίζεται με το stress του τοκετού σε γυναίκες που υποβάλλονται σε επιλεκτική καισαρική τομή (elective caesarean section) σε σύγκριση με αυτές που υποβάλλονται σε κολπικό φυσιολογικό τοκετό (vaginal delivery), μέσω του προσδιορισμού των επιπέδων της Κορτιζόλης, της Ιντερλευκίνης 6 (Interleukin 6-IL-6), της Αυξητικής Ορμόνης (Growth Hormone-GH) και του Αυξητικού Ινσουλινομιμητικού Παράγοντα 1 (Insulin-like Growth Factor 1- IGF-1). Υλικά και Μέθοδοι: Η παρούσα προοπτική μελέτη παρατήρησης (prospective observational study) διεξήχθη μεταξύ 1ης Μαΐου του 2016 και 31ης Σεπτεμβρίου του 2018, στο τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας του ‘’Ιπποκράτειου’’ Γενικού Νοσοκομείου της Κω, σε συνεργασία με το Εργαστήριο Φυσιολογίας ‘’Φυσιολογείον’’, της Ιατρικής Σχολής, του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 50 εγκυμονούσες εκ των οποίων οι 24 υποβλήθηκαν σε επιλεκτική καισαρική τομή (elective caesarean section) (Ομάδα ΚΤ) και οι 26 ολοκλήρωσαν την εγκυμοσύνη τους με φυσιολογικό κολπικό τοκετό (Ομάδα ΦΤ). Τα κριτήρια ένταξης στη μελέτη ήταν τα εξής: υγιείς γυναίκες με ελεύθερο ιατρικό ιστορικό, ηλικίας 20-43 ετών, με μονήρεις κυήσεις στις οποίες δεν παρουσιάστηκε καμία επιπλοκή, όπου ολοκληρώθηκαν με φυσιολογικό τοκετό ή επιλεκτική καισαρική τομή στις 37-40 εβδομάδες κύησης (τελειόμηνες κυήσεις). Στην Ομάδα ΚΤ συμπεριλήφθηκαν μόνο γυναίκες για τις οποίες οι μοναδικές ενδείξεις για την διεξαγωγή τοκετού μέσω επιλεκτικής καισαρικής τομής ήταν η επιθυμία τους να αποφύγουν τον φυσιολογικό κολπικό τοκετό ή υπό το πλαίσιο μαιευτικού ιστορικού προηγούμενης καισαρικής τομής. Και στις δύο ομάδες πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός των επιπέδων της κορτιζόλης, της IL-6, της GH και του IGF-1 τόσο στο περιφερικό αίμα της επιτόκου, όσο και στο ομφάλιο αίμα. Η λήψη περιφερικού αίματος πραγματοποίηθηκε σε τρεις φάσεις ως εξής: πριν την έναρξη της επέμβασης στην Ομάδα ΚΤ και κατά την πρώτη φάση του τοκετού για την Ομάδα ΦΤ (Φ1), 120 λεπτά μετά τον τοκετό (Φ2) και 48 ώρες μετά τον τοκετό (Φ3). Η λήψη αίματος ομφαλίου λώρου (ΑΟΛ) πραγματοποιήθηκε αμέσως μετά τον τοκετό. Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης των ανωτέρω ορμονών πραγματοποιήθηκε μέσω ανοσοπροσδιορισμού με την εφαρμογή της μεθόδου ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay). Ακολούθησε στατιστική ανάλυση και σύγκριση μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης σε σχέση με τα επίπεδα των ανωτέρω ορμονών που προσδιορίστηκαν στο περιφερικό αίμα των επιτόκων στις τρεις χρονικές φάσεις και στο ομφάλιο αίμα. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με την χρήση της γλώσσας προγραμματισμού ‘’R Programming Language for Statistical Purposes’’. Σύγκριση μεταξύ των δύο ομάδων πραγματοποιήθηκε και όσον αφορά την ηλικία και τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) της μητέρας, την διάρκεια της εγκυμοσύνης σε εβδομάδες κύησης, το βάρος των νεογνών, το Apgar score (5 λεπτών) και τον λόγο θηλέων προς αρρένων νεογνών σε κάθε ομάδα. Αποτελέσματα: Οι δύο ομάδες δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά όσον αφορά την ηλικία της μητέρας, τον ΔΜΣ της μητέρας, το βάρος των νεογνών, το Apgar score και τον λόγο θηλέων προς αρρένων νεογνών. Η διάρκεια της κύησης ήταν στατιστικώς σημαντικά μικρότερη στην Ομάδα ΚΤ σε σχέση με την Ομάδα ΦΤ (37.46±1.08 vs 38.54±0.93, P-value =0.06). Στη Φ1 δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στα επίπεδα των υπό εξέταση ορμονών μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης, καταδεικνύοντας ότι ο πληθυσμός της μελέτης παρουσίαζε ομοιογένεια και ήταν καλά ελεγχόμενος. Στατιστικά σημαντικά υψηλότερη παρουσιάστηκε η κορτιζόλη στην ομάδα ΦΤ σε σχέση με την Ομάδα ΚΤ στη Φ2 (299.58±74 vs 129.93±63.10 ng/ml, P- value <0.001). Τα επίπεδα της κορτιζόλης δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων στη Φ3. Στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη παρουσιάστηκε η IL-6 στην Ομάδα ΚΤ σε σύγκριση με την Ομάδα ΦΤ στη Φ2 (20.15±7.25 vs 48.70±7.45, P-value <0.001), ενώ στη Φ3 τα επίπεδα της IL-6 ήταν υψηλότερα στην Ομάδα ΚΤ σε σύγκριση με την Ομάδα ΦΤ (21.85±6.35 vs 6.86±5.86, P-value <0.001). Τα επίπεδα του IGF-1 ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερα στην Ομάδα ΚΤ σε σύγκριση με την Ομάδα ΦΤ στην Φ2 (230±80.63 vs 173.15±38.12, P-value =0.004). Στη Φ3 τα επίπεδα του IGF-1 δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων. όσο και στο ΑΟΛ (6.45±1.06 vs 9.09±3.6 ng/ml, P-value <0.001). Τα επίπεδα της GH δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων σε καμία από τις Φ2 και Φ3. Όσον αφορά τα επίπεδα των υπό εξέταση ορμονών στο ομφάλιο αίμα, δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στα επίπεδα της κορτιζόλης και της IL-6 μεταξύ των δύο ομάδων. Στατιστικώς σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IGF-1 και GH παρατηρήθηκαν στο ομφάλιο αίμα νεογνών που γεννήθηκαν μέσω καισαρικής τομής σε σύγκριση με αυτών που γεννήθηκαν μέσω φυσιολογικού τοκετού. Συμπεράσματα: Σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας ήταν να διερευνήσει το αν και κατά πόσον η απόκριση του οργανισμού στο stress του τοκετού διαφέρει μεταξύ γυναικών που υποβάλλονται σε επιλεκτική καισαρική τομή σε σχέση με αυτές που γεννούν μέσω φυσιολογικού κολπικού τοκετού. Για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία επιχειρήθηκε η διερεύνηση της κινητικότητας και των πιθανών συσχετίσεων μεταξύ της κορτιζόλης, της IL-6, της GH και του IGF-1 στα πλαίσια της διερεύνησης της απόκρισης στο stress του φυσιολογικού τοκετού και της καισαρική τομής. Ο φυσιολογικός τοκετός φαίνεται πως αποτελεί εντονότερο ερέθισμα πρόκλησης stress σε σχέση με την επιλεκτική καισαρική τομή στην επίτοκο όπως αποτυπώνεται από τα υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης που παρατηρήθηκαν στο περιφερικό αίμα των επιτόκων στην Ομάδα ΦΤ. Η καισαρική τομή σχετίζεται με εντονότερη μετεγχειρητική φλεγμονή σε σχέση με τον φυσιολογικό τοκετό όπως αποτυπώνεται από την διατήρηση των επιπέδων της IL-6 σε υψηλότερα επίπεδα στην Ομάδα ΚΤ, 48 ώρες μετά τον τοκετό. Η κινητικότητα και τα επίπεδα της GH και του IGF-1 στο περιφερικό αίμα των επιτόκων φαίνεται πως δεν επηρεάζονται σημαντικά από το είδος του τοκετού. Τα επίπεδα της GH και του IGF-1 ήταν υψηλότερα στο ΑΟΛ νεογνών που γεννήθηκαν μέσω καισαρικής τομής. Το κατά πόσο το εύρημα αυτό οφείλεται στο είδος του τοκετού θα πρέπει να διερευνηθεί και από μελλοντικές, μεγαλύτερες, προοπτικές μελέτες παρατήρησης καθώς βιβλιογραφικά δεδομένα καταδεικνύουν πως τα αυξημένα επίπεδα GH κατά τη γέννηση σχετίζονται με δυσλειτουργία του λιπώδους ιστού και αυξημένο βάρος κατά τη νεογνική περίοδο. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης παρουσιάζουν ιδιαίτερο μαιευτικό και παιδιατρικό κλινικό ενδιαφέρον και καταδεικνύουν πως η απόκριση του οργανισμού κατά τη διάρκεια της καισαρικής τομής διαφέρει σημαντικά από αυτήν που παρατηρείται στον φυσιολογικό τοκετό. Για τον λόγο αυτό και έως ότου τα κενά στην υπάρχουσα βιβλιογραφία καλυφθούν με νεότερα δεδομένα θα πρέπει η διαχείριση των επιτόκων να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, αποφεύγοντας την αλόγιστη και άνευ κλινικών ενδείξεων εφαρμογή της καισαρικής τομής ως μέθοδο τοκετού.