Παθοφυσιολογία του μυοκαρδίου και βιορυθμιστικό σύστημα IGF-1/IGF-1-R

Abstract

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) expression is implicated in myocardial pathophysiology and two IGF-1 mRNA splice variants have been detected in rodents, namely the IGF-1Ea and the mechano-growth factor (MGF). Consequently, we have investigated the expression pattern of the IGF-1 gene transcripts in rat myocardium after left anterior descending coronary artery ligation-induced myocardial infarction (1hr up to 8wks). In addition, we characterized IGF-1 and MGF E peptide action and their respective signaling in H9C2 myocardial-like cells, in vitro. IGF-1Ea and MGF expression were significantly increased, both at transcriptional and translational level, during the late post-infarction period (4wks and 8wks) in infracted rat myocardium. Measurements of serum IGF-1 levels in infracted rats were initially decreased (24hr up to 1wk) but remained unaltered throughout the late experimental phase (4wks to 8wks) as compared to this of sham-operated rats. Furthermore, specific anti-IGF-1R neutralizing antibody failed to block the synthetic MGF E peptide action while it blocked completely IGF-1 action on the proliferation of H9C2 cells. Moreover, this synthetic MGF E peptide did not activate Akt phosphorylation while it activated ERK1/2 in H9C2 rat myocardial cells. These data support the role of IGF-1 expression in myocardial repair process and suggest that synthetic MGF E peptide actions are mediated possibly via an IGF-1R independent pathway in rat myocardial cells, as suggested by our in vitro experiments.

Ο ινσουλινομιμητικός αυξητικός παράγοντας-1 (IGF-1) εμπλέκεται στην αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου και την υπερτροφία. Δυο IGF-1 mRNA εναλλακτικά μετάγραφα έχουν ανιχνευτεί στα τρωκτικά (IGF-1Ea και MGF). Στη παρούσα διατριβή μελετήσαμε το πρότυπο έκφρασης των ισομορφών του IGF-1 και του υποδοχέα του (IGF-1R) σε διάφορα χρονικά σημεία κατά την διάρκεια της μετεμφραγματικής περιόδου (από μια ώρα έως και οκτώ εβδομάδες) μετά από περίδεση του κατιόντα κλάδου της στεφανιαίας αρτηρίας επίμυων. Επίσης, μελετήθηκε το μονοπάτι σηματοδότησης του IGF-1 και του MGF E πεπτιδίου στα H9C2 μυοκαρδιακά κύτταρα. Η IGF-1Ea και κυρίως η MGF ισομορφή παρουσίασαν σημαντική αύξηση τόσο σε μεταγραφικό όσο και μεταφραστικό επίπεδο κατά τη διάρκεια της ύστερης μετεμφραγματικής περιόδου (4 εβδομάδες και 8 εβδομάδες μετά το έμφραγμα). Τα επίπεδα του IGF-1 στον ορό μειώθηκαν κατά τα πρώιμα στάδια ενώ παρέμειναν αμετάβλητα κατά την διάρκεια της ύστερης μετεμφραγματικης περιόδου. To συνθετικό MGF E πεπτίδο καθώς και ο IGF-1 ενεργοποίησαν τον πολλαπλασιασμό των H9C2 κυττάρων. Ωστόσο, η δράση του συνθετικού MGF E πεπτιδίου των H9C2 κυττάρων δεν παρεμποδίστηκε από την δράση του αντισώματος αδρανοποίησης του IGF-1R. Αντιθέτως, το αντίσωμα αδρανοποίησης του IGF-1R παρεμπόδισε πλήρως την μεσολαβούμενη από τον IGF-1 δράση στα κύτταρα H9C2, γεγονός που μας επιτρέπει να υποθέσουμε ότι η δράση του πεπτιδίου MGF E πραγματοποιείται μέσω ενός IGF-1R-ανεξάρτητου μηχανισμού.