Βιολογικοί παράγοντες και κλινικά χαρακτηριστικά κατά τη διάγνωση και υποτροπή του λεμφώματος Hodgkin: συσχετίσεις και προγνωστική σημασία

Abstract

Despite high cure rates first line treatment fails in 5-10% of patients with early and 25-30% of patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma. Conversely many early stage patients as well as 1/3 of advanced stage patients are overtreated with 6-8 cycles of ABVD with or without radiotherapy. The ability of conventional clinical and laboratory prognostic factors to correctly identify these patient subgroups is limited. Recent progress in the field of the biology of Hodgkin’s lymphoma has resulted to the evaluation of several biological markers as potential prognostic factors for Hodgkin’s lymphoma. Biological markers may be more potent predictors of the outcome than conventional prognostic factors, correlate directly with the biology of the disease, and may guide the rational design of experimental treatment approaches. In the present study we evaluated the prognostic implication of conventional and several biological markers in a large series of 697 patients with Hodgkin’s lymphoma, treated with ABVD or equivalent regimens with or without radiotherapy. In clinical stages IA/IIA independent prognostic factors were age > 45 years, male gender, extranodal extension, leukocytosis > 10x109/l and the presence of bulky disease, defined as bulky mediastinal mass (>0.33) and/or peripheral or abdominal mass > 7 cm. The resulting prognostic model was more effective than the classifications of the GHSG and the EORTC. In clinical stages IB, IIB, III and IV the number of involved anatomic sites and the value of the International Prognostic Score (IPS) provided independent prognostic information. Patients with > 5 involved sites and IPS > 3 (22% of the total population) had a > 50% 10-year probability of failure, forming a relatively sizeable target group, which may be suitable for experimental therapy. AmongΔιδακτορική Διατριβή Ιατρού Θ.Π. Βασιλακόπουλου 228biological prognostic factors ß2-microglobulin independently affected the prognosis of early stage patients. In contrast serum interleukin-10 and soluble CD30 levels were independent prognostic factors for advanced disease. The combination of elevated serum interleukin-10 levels, elevated serum soluble CD30 levels and stage IV discriminated two groups of patients with excellent and poor prognosis. Therefore this prognostic approach deserves further investigation. We did not identify any correlation between bcl-2 or LMP-1 expression and prognosis. Serum levels of syndecan-1 were elevated in patients with Hodgkin’s lymphoma but did not correlate with prognosis. Serum levels of metalloproteinase-9 were marginally elevated in patients with Hodgkin’s lymphoma, with higher levels correlating with better outcome. Prognostic determinants of the outcome of relapsing disease were the short interval between the end of primary treatment and the documentation ofrelapse (< 6 months), the presence of extranodal involvement or anemia at relapse and the involvement of > 5 anatomic sites at diagnosis. Serum interleukin-10 at relapse was the only significant biological prognostic factor. Cooperative groups are currently evaluating prognostic systems including both conventional and biological prognostic factors. The above named as well as other biological markers should be incorporated as baseline information in prospective clinical trials, in order to estimate their precise prognostic role.

Παρά την υψηλή πιθανότητα επιτυχούς έκβασης, η θεραπεία πρώτης γραμμής αστοχεί σε 5-10% των ασθενών με αρχικά και 25-30% αυτών με προχωρημένα στάδια της νόσου του Hodgkin. Αντίστροφα πολλοί ασθενείς αρχικών σταδίων αλλά και το 1/3 περίπου των ασθενών προχωρημένων σταδίων υπερθεραπεύονται με τη χορήγηση 6-8 κύκλων ABVD ή ισοδυνάμων σχημάτων και συμπληρωματικής ακτινοθεραπείας. Η ικανότητα των συμβατικών κλινικοεργαστηριακών προγνωστικών παραγόντων να καθορίσουν με ακρίβεια τις ανωτέρω ομάδες ασθενών είναι περιορισμένη. Τα τελευταία χρόνια εξετάζεται η προγνωστική σημασία διαφόρων βιολογικών παραμέτρων με σκοπό την ανάδειξη νέων προγνωστικών παραγόντων με μεγαλύτερη διακριτική ικανότητα και αμεσότερη σχέση με τους βιολογικούς μηχανισμούς της νόσου. Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στον προσδιορισμό των συμβατικών και βιολογικών παραγόντων, που εμπλέκονται στον καθορισμό της πρόγνωσης 697 ασθενών με λέμφωμα Hodgkin, οι οποίοι είχαν αντιμετωπισθεί με ABVD ή ισοδύναμους συνδυασμούς με ή χωρίς ακτινοθεραπεία. Στα στάδια ΙΑ και ΙΙΑ η πρόγνωση καθορίσθηκε ανεξάρτητα από την μεγαλύτερη ηλικία, το άρρεν φύλο, την εξωλεμφαδενική επέκταση και την παρουσία λευκοκυττάρωσης (>10χ109/Ι) και ογκώδους νόσου. Το επακόλουθο προγνωστικό σύστημα ήταν αποτελεσματικότερο από τις ταξινομήσεις του GHSG και του EORTC. Στα στάδια IB, ΙΙΒ, III, IV η πρόγνωση καθορίσθηκε ανεξάρτητα από τον αριθμό των προσβεβλημένων περιοχών και τον IPS, με αποτέλεσμα τον καθορισμό ομάδος αποτελούμενης από το 22% των ασθενών με 10-ετή πιθανότητα αστοχίας >50%. Μεταξύ των βιολογικών προγνωστικών παραγόντων η β2-μικροσφαιρίνη επηρέαζε ανεξάρτητα την έκβαση των ασθενών αρχικών σταδίων. Αντίθετα ταΔιδακτορική Διατριβή Ιατρού Θ.Π. Βασιλακόπουλου 226επίπεδα ιντερλευκίνης-10 και διαλυτού CD30 επηρέαζαν ανεξάρτητα την έκβαση των ασθενών προχωρημένων σταδίων. Ο συνδυασμός ιντερλευκίνης- 10, διαλυτού CD30 και σταδίου IV οδήγησε στην ανίχνευση ομάδων ασθενών με άριστη ή κακή πρόγνωση και ως εκ τούτου χρήζει περαιτέρω επιβεβαίωσης. Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ πρόγνωσης και έκφρασης των πρωτεϊνών bcl-2 και LMP-1. Τα επίπεδα syndecan-1 ήταν αυξημένα στους ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin αλλά δεν συσχετίζονταν με την πρόγνωση. Τα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνάσης-9 ήταν οριακά αυξημένα στους ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin. Η ανεύρεση υψηλότερων επιπέδων μεταλλοπρωτεϊνάσης-9 συνδυάστηκε με ευνοϊκή πρόγνωση. Κατά το χρόνο της υποτροπής η πρόγνωση καθορίσθηκε από το βραχύ διάστημα ελεύθερο θεραπείας (< 6 μήνες), την παρουσία εξωλεμφαδενικής νόσου και αναιμίας στην υποτροπή και την προσβολή 5 ή περισσοτέρων ανατομικών περιοχών κατά τη διάγνωση. Μεταξύ των βιολογικών παραγόντων μόνο η ιντερλευκίνη-10 συσχετίσθηκε με την έκβαση των ασθενών μετά την υποτροπή. Τρεχόντως συνεργατικές ομάδες εξετάζουν συνολικότερα προγνωστικά συστήματα, που αποσκοπούν στο να συγκεράσουν τους συμβατικούς κλινικοεργαστηριακούς παράγοντες με τους νεότερους βιολογικούς δείκτες. Στο άμεσο μέλλον οι προαναφερθέντες αλλά ενδεχομένως και άλλοι βιολογικοί δείκτες θα πρέπει να ενσωματώνονται ως πληροφορίες βάσης σε προοπτικές κλινικές μελέτες, ώστε να καθορισθεί επακριβώς η σημασία τους στην εκτίμηση της πρόγνωσης του λεμφώματος Hodgkin.