Συμβολή στην ανάπτυξη νέων συνθετικών υβριδικών μορίων της ταξόλης με αντικαρκινική δράση

Abstract

Paclitaxel is the most important anticancer drug used mainly in treatment of breast, lung and ovarian cancer and is being investigated for use as a single agent for treatment of gastrointestinal tract in this work. We present the synthesis of 2’-paclitaxel substituted analogues in which paclitaxel was covalently bound to peptides or as multiple copies to synthetic carriers. Paclitaxel conjugates were synthesized using 2’-halogeno-acetylated paclitaxel derivatives they showed greater solubility in water than paclitaxel and inhibited the proliferation of human breast, prostate and cervical cancer cell lines. Although all synthesized compounds had an antiproliferative activity, the Ac-[Lys-Aib-Cys(CH₂CO-2' paclitaxel)]₄-NH₂ derivative showed improved biological activity in comparison with paclitaxel in cervical and prostate human cancer cells.

Η ταξόλη είναι ένας αντιμιτωτικός παράγοντας που έχει απομονωθεί από εκχυλίσματα του φλοιού του δέντρου Taxus Brevifolia. Το μόριο αυτό έχει δείξει σημαντική δράση έναντι διαφόρων μορφών καρκίνου καθιστώντας το, ως το κατεξοχήν αντικαρκινικό φάρμακο στις χημειοθεραπείες. Ενώ η δράση της ταξόλης είναι εξαιρετική, η χρήση της δημιούργησε σκεπτικισμό και αυτό γιατί έχει δύο σοβαρά προβλήματα για τη χρήση ως φάρμακο· χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και δύσκολη διαδικασία απομόνωσης. Στην παρούσα εργασία σχεδιάσαμε και συνθέσαμε σειρά πεπτιδικών παραγώγων της ταξόλης, με στόχο να βελτιώσουμε την υδατοδιαλυτότητα και την ανασταλτική δράση. Η ταξόλη τροποποιήθηκε στην C-2’ θέση, με την εισαγωγή μιας αλογονοακέτυλο ομάδας, ενώ η πρόσδεση στα πεπτίδια και στους συνθετικούς φορείς έγινε χημειοεκλεκτικά, μέσω θειοαιθερικού δεσμού αν και τα παράγωγα παρουσίασαν δράση έναντι του καρκίνου. Το τετραμερές παράγωγο Ac-[Lys-Aib-Cys(CH₂CO-2' ταξόλη)]₄-NH₂ έδειξε βελτιωμένη βιολογική δράση σε σχέση με την ταξόλη.