Προγνωστικοί δείκτες στην ενδομητρίωση

Abstract

Endometriosis is the disease defined as the presence of ectopic endometrium in association with evidence of cellular activity in the lesions and of progression such as the formation of adhesions, or by its interference with normal physiologic processes. Though extensively investigated, the etiology of endometriosis has remained enigmatic. More recently investigators have addressed aspects of the immune system and local peritoneal factors as macrophages, lymphocytes, steroid hormones, growth factors, enzymes, inhibitors, transformers of the inflammatory reaction, antiendometrial antibodies and proteins. All these may be involved with both the histogenesis of endometriosis as well as its sequelae. Objectives: This study was undertaken to evaluate the concentrations in endometriotic patients some of the above factors, and to assess their diagnostic and classificating performance, as well as to evaluate their prognostic value in sub fertile women with laparoscopically treated endometriosis. Setting, Patients: 90 patients underwent laparoscopy in the 2nd Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki and in the Endoscopic Centre, Geniki Kliniki, Thessaloniki from 1997 until 1999. 0f those women having a laparoscopy for infertility, cysts and other causes, 51 women exhibited endometriosis. 15 women of the other 39 without endometriosis had no obvious pelvic abnormality (control group), and 15 of 39 had obstructive tubal disease. Patients with endometriosis and subfertility (35), were classified into two groups. 1. Patients with postoperative pregnancy (21) and 2. Patients who did not conceive (14). Patients with endometriosis were staged according to the revised Fertility American Society classification. Stage I consisted of 5 patients. Stage II of 20 stage III of 18 and stage IV of 8. Serum and peritoneal CA-19-9, CEA, CA-125 and CA-15-3 antigens were measured by immunoenzyme method (Abbot, IMX-AXSYM systems). Peritoneal macrophages were identified using morphological features on cytocentrifuge preparations (slide of Neubauer). The concentrations of GMCSF, IL-6 and TNF-a were determined using specific sandwich–linked immunnosorbent assay (R&D systems U.S.A.). Between groups comparisons were performed with Student's t-test. Correlation analysis and chi-square test were used where appropriate. Results: Serum and peritoneal concentrations of CEA, CA-15-3 antigens were low and there were no differences between endometriosis and control group patients. There were small increases in serum and pelvic fluid CA-19-9 concentrations not significant statistically in endometriosis. The difference in CA-19-9 levels between conceiving and not conceiving women was insignificant. Subjects with endometriosis demonstrated higher mean concentrations in CA-125 serum levels with a trend to be statistically significant (P= 0.09). Mean CA-125 serum concentrations were significantly higher in III-IV stage patients from those stage I-II (P< 0.001). Peritoneal CA-125 levels were increased in endometriosis patients staged I-II. The difference in CA-125 peritoneal concentrations between conceiving (higher) and not conceiving women was significant (P=0.02). There was an association between lower CA-125 peritoneal concentrations and higher pregnancy rates (PRs ). The mean concentrations of pelvic macrophages were increased in endometriosis, especially in I-II stage patients. Preoperative pelvic macrophages were significantly higher in those women not conceiving (P=0.01). There was a significant association between higher levels and lower pregnancy rates (<1.4 x 106 /ml, PR=82%, >3 x 106 /ml, PR=25%). GM-CSF was slightly higher in endometriosis patients compared to women without pelvic disease. The factor was significantly higher in stage IIIIV patients, compared to I-II stage patients (P=0.05 ). IL-6 was found elevated in endometriosis (P=0.03). There was a statistically significant difference between stage I-II and stage III-IV (higher) pelvic concentrations of IL-6 (P=0.01). TNF-a was slightly elevated in endometriosis. No difference between minimal-mild and moderate-severe disease was identified. Discussion: According to the results: 1. CA-15-3, CEA antigens and TNF-a factor have not any place in endometriosis detection, classification and prognosis. 2. CA-19-9 may be important in endometriosis detection. More studies are needed to substantiate this. 3. CA-125 antigen performance in the detection of endometriosis is relatively low. Nevertheless it could be used for endometriosis classification and postoperative prognosis of sub fertile women with endometriosis. 4. Macrophages in pelvic fluid would justify their measurement in detection, classification and postoperative prognosis of fertility. 5. GM-CSF study could be useful for advanced endometriosis detection. 6. IL-6 cytokine in pelvic fluid is emerging as a factor with a role in the detection and classification of endometriosis. The revised American Fertility Society classification system has been criticized because it does not evaluate the activity of the disease. The observation of this study suggest that new parameters could be included in the existed system, useful in diagnosis, classification and prognosis of endometriosis, like CA-19-9, CA-125, macrophages, GM-CSF, and IL-6. All these parameters are associated with the activity of the endometriosis.

Η ενδομητρίωση , με τον πιο δόκιμο ορισμό, είναι μία νόσος που χαρακτηρίζεται από την παρουσία έκτοπου ενδομήτριου με συνύπαρξη κυτταρικής δραστηριότητας στις έκτοπες ενδομητριωσικές εστίες και με εξέλιξη που χαρακτηρίζεται από τη δημιουργία συμφύσεων και από την παρέμβαση στις κανονικές φυσιολογικές λειτουργίες. Η ενδομητρίωση είναι μια αινιγματική νόσος παρά την εκτεταμένη κλινική έρευνα και την αποκτηθείσα εμπειρία. Η παθογένεση της ενδομητρίωσης και η σύνδεση της με την υπογονιμότητα είναι υπό συζήτηση. Σύμφωνα με την ανοσολογική θεωρία της ενδομητρίωσης, το περιτοναϊκό υγρό (Π.Υ.), εκτός από τα μακροφάγα κύτταρα, τα μεσοθηλιακά κύτταρα και τα λεμφοκύτταρα, περιέχει ωοθηκικές ορμόνες, ένζυμα και αναστολείς, αυξητικούς παράγοντες, τροποποιητές της φλεγμονώδους αντίδρασης, aντιενδομήτρια αντισώματα και διάφορες πρωτεΐνες. Οι ανωτέρω ουσίες παράγονται από τα μακροφάγα, τα μεσοθηλιακά και τα υπορογόνια κύτταρα, καθώς και από τα αδενικά και στρωματικά κύτταρα του έκτοπου ενδομητριωσικού ιστού και επηρεάζουν τη συμπεριφορά του. Σκοπός της μελέτης: Η μέτρηση ορισμένων από τους ανωτέρω παράγοντες και η αξιολόγηση τους σε σχέση με την ύπαρξη και τη βαρύτητα της ενδομητρίωσης, καθώς επίσης και η αξιολόγηση της προγνωστικής τους αξίας όσον αφορά την παράμετρο γονιμότητα. Υλικό: Μελετήθηκαν 90 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική λαπαροσκόπηση για υπογονιμότητα, κύστεις και άλλα αίτια στη Β! Μ-Γ Κλινική του Α.Π.Θ. και στο τμήμα ενδοσκοπικής χειρουργικής της «Γεν. Κλινικής» Θεσσαλονίκης, τα έτη 1997-99. 51 από τις ανωτέρω ασθενείς, που αποτέλεσαν την κύρια ομάδα μελέτης βρέθηκαν να πάσχουν από ενδομητρίωση και 39 όχι. 15 από τις ασθενείς χωρίς ενδομητρίωση δεν εμφάνιζαν κάποια ενδοπυελική πάθηση (κύρια ομάδα ελέγχου), ενώ 15 ασθενείς, από τις 39, εμφάνισαν απόφραξη των σαλπίγγων. Οι 51 ασθενείς με ενδομητρίωση κατά στάδιο ήταν: Στάδιο 1 (5), στάδιο II (20), στάδιο III (18), στάδιο IV (8). Οι ασθενείς με ενδομητρίωση και υπογονιμότητα ήταν 35. Από τις ασθενείς αυτές οι 21 συνέλαβαν μετεγχειρητικά και οι 14 όχι. Η διάγνωση της ενδομητρίωσης έγινε με βάση την ενδοσκοπική εικόνα, τη μελέτη της βιντεοταινίας και την ιστολογική εξέταση. Η σταδιοποίηση της νόσου έγινε με την αναθεωρημένη κατάταξη της Αμερικανικής Εταιρίας Γονιμότητας (r- A.F.S.). Μετρήθηκαν τα καρκινικά αντιγόνα CA-19-9, CEA, CA-125 και CA-15-3 στον ορό και στο Π.Υ.. Επίσης μετρήθηκαν τα μακροφάγα κύτταρα, ο παράγοντας που διεγείρει τα κοκκώδη μακροφάγα κύτταρα (GM-CSF), η ιντερλευκίνη -6 (IL-6), και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α ( TNF-a ) στο Π.Υ. Μέθοδοι: Η μέτρηση των καρκινικών αντιγόνων έγινε με την ανοσοενζυμική μέθοδο της Abbot (Ι.Μ.Χ. και AXSYM). Η μέτρηση των μακροφάγων κυττάρων έγινε με μικροσκοπική μέτρηση σε αιμοκυττό μέτρο (πλακίδιο του Neubauer). Τέλος η μέτρηση του GM-CSF, της IL-6 και του TNF-a έγινε με ποσοτική ανοσοενζυμική μέθοδο ( R & D systems U.S.A. ). Η στατιστική ανάλυση των μετρήσεων έγινε με το t-student test και, όπου χρειάστηκε, με την Correlation analysis και το chi-square test. Αποτελέσματα: Ι.Τα καρκινικά αντιγόνα CEA, CA-15-3 ήταν σε χαμηλά φυσιολογικά επίπεδα τόσο στον ορό, όσο και στο Π.Υ. στην ενδομητρίωση και στις άλλες ασθενείς. 2.Το αντιγόνο CA-19-9 στον ορό παρουσίασε μικρή αύξηση στην ενδομητρίωση και ιδιαίτερα στα στάδια III-IV, όχι στατιστικά σημαντική, ενώ στο Π.Υ. το αντιγόνο ήταν επίσης αυξημένο με τη μεγαλύτερη αύξηση στα στάδια Ι—II, όχι στατιστικά σημαντική. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις συγκεντρώσεις του αντιγόνου στις ασθενείς που συνέλαβαν, σε σχέση με εκείνες που δε συνέλαβαν μετεγχειρητικά. 3.Το αντιγόνο CA-125 στον ορό στις ασθενείς με ενδομητρίωση ήταν σχετικά αυξημένο, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, όχι στατιστικά σημαντικά (Ρ=0,09). Σημαντική ήταν η συγκέντρωση του αντιγόνου στον ορό στα στάδια III-IV, σε σχέση με τα στάδια Ι-ΙΙ (Ρ<0,001). Η ευαισθησία του αντιγόνου στη διάγνωση της ενδομητρίωσης είναι μικρή (ευαισθησία 21% & 42% και ειδικότητα 92% & 95% για τα στάδια I-IV και III-IV αντίστοιχα). Το καρκινικό αντιγόνο CA-125 στο Π.Υ. ήταν αυξημένο στην ενδομητρίωση και ιδιαίτερα στα στάδια Ι-ΙΙ. Η συγκέντρωση του αντιγόνου στο Π.Υ. ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις ασθενείς που δε συνέλαβαν, σε σχέση με τις ασθενείς που συνέλαβαν (Ρ=0,02). Όταν οι συγκεντρώσεις του αντιγόνου στο Π.Υ. ήταν >2000 U/ml το ποσοστό κυήσεων ήταν 40%, ενώ όταν οι συγκεντρώσεις του αντιγόνου ήταν <1000 U/ml το ποσοστό κυήσεων ήταν 80%. 4.Τα μακροφάγα κύτταρα στο Π.Υ. ήταν αυξημένα στην ενδομητρίωση και ιδιαίτερα στα στάδια Ι-ΙΙ, σε σχέση με την κύρια ομάδα ελέγχου και τις άλλες ασθενείς . Σημαντικά μεγαλύτερες ήταν οι συγκεντρώσεις των μακροφάγων κυττάρων στο Π.Υ. σε ασθενείς με ενδομητρίωση χωρίς μετεγχειρητική σύλληψη, σε σχέση με τις ασθενείς που συνέλαβαν (Ρ= 0,01). Έτσι για συγκεντρώσεις μακροφάγων >3. ΙΟ6 / ml το ποσοστό κυήσεων ήταν 25% , ενώ για συγκεντρώσεις <1,4 . ΙΟ6 / ml το ποσοστό κυήσεων ήταν 82%. Ρ<0,05. 5.0 παράγοντας GM-CSF παρουσίασε μικρά αύξηση στο Π.Υ. στις ασθενείς με ενδομητρίωση, ενώ στατιστικά σημαντική ήταν η αυξημένη συγκέντρωση του παράγοντα στα στάδια III- IV σε σχέση με τα στάδια Ι-ΙΙ (Ρ=0,05). 6.Η IL-6 ήταν σημαντικά αυξημένη στο Π.Υ. στις ασθενείς με ενδομητρίωση σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (Ρ=0,03 ). Ακόμη σημαντική ήταν η συγκέντρωση της IL-6 στα στάδια III-IV της ενδομητρίωσης , σε σχέση με τα στάδια Ι-ΙΙ (Ρ=0,01). 7.0 παράγοντας TNF-a παρουσίασε μικρά αύξηση στο Π.Υ. στις ασθενείς με ενδομητρίωση, σε σχέση με την κύρια ομάδα ελέγχου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης 1. Τα καρκινικά αντιγόνα CA-15-3, CEA και ο παράγοντας GM-CSF δε θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη διάγνωση, σταδιοποίηση και πρόγνωση της ενδομητρίωσης. 2. Το καρκινικό αντιγόνο CA-19-9 ίσως θα μπορούσε να έχει θέση στη διάγνωση της ενδομητρίωσης. Χρειάζονται όμως και άλλες μελέτες για να εξαχθούν πιο συγκεκριμένα συμπεράσματα. 3. Το καρκινικό αντιγόνο CA-125 στον ορό έχει σχετική διαγνωστική αξία, θα μπορούσε να αποτελέσει όμως μια νέα παράμετρο στη σταδιοποίηση και την πρόγνωση της ενδομητρίωσης σχετικά με τη μετεγχειρητική γονιμότητα. 4. Τα μακροφάγα στο Π.Υ. θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη διάγνωση, σταδιοποίηση και πρόγνωση της ενδομητρίωσης. 5. Ο παράγοντας GM-CSF στο Π.Υ. ίσως είναι ενδεικτικός της προχωρημένης ενδομητρίωσης και χρήσιμος στη σταδιοποίηση της νόσου και 6. Η IL-6 στο Π.Υ. θα μπορούσε να χρησιμεύσει στη διάγνωση και σταδιοποίηση της ενδομητρίωσης. Η αναθεωρημένη κατάταξη της ενδομητρίωσης χρησιμοποιείται ευρύτατα στη σταδιοποίηση της νόσου, όμως δέχεται κριτική από πολλούς ερευνητές, γιατί η ταξινόμηση αυτή δεν εκφράζει την δραστηριότητα της νόσου που είναι εξελικτική και έχει μια δυναμική, με αποτέλεσμα να μην υπάρχει αντιστοιχία με το στάδιο της νόσου και τα ποσοστά γονιμότητας. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας θα μπορούσαν να οδηγήσουν στη πρόταση: στην ήδη υπάρχουσα ταξινόμηση να περιλαμβάνονται και νέες παράμετροι, όπως τα αντιγόνα CA-19-9, CA-125, τα μακροφάγα κύτταρα, ο παράγοντας GM-CSF και η IL-6 για την καλύτερη αξιολόγηση της δυναμικής των ενδομητριωσικών βλαβών.