Η δράση φαρμακευτικών ουσιών στην κινητική συμπεριφορά του σώματος και του κατώτερου σφιγκτήρα του οισοφάγου: Προοπτική Κλινικοεργαστηριακή Μελέτη

Abstract

It has been confirmed there are various pharmaceutical agents that affect the motility of the esophagus. Erythromycin is one of the macrolide antibiotics with well known gastrokinetic properties, and there is evidence that the drug increases lower esophageal sphincter (LES) pressure. In addition it has been recently shown that sodium valproate increases anal resting pressure in both normals and patients after ileoanal anastomosis. The AIM of the study was to investigate the effect of erythromycin and sodium valproate on the motility of the esophageal body and LES, by stationary manometry in a series of normal subjects and patients with proven gastroesophageal reflux disease. SUBJECTS AND METHOD: Stationary esophageal manometry was performed in 14 healthy subjects and 15 patients with gastroesophageal reflux disease beforre and after i.v. infusion of 200mg erythromycin lactobionate, in a double blind manner. In addition, stationary esophageal manometry was performed in another 10 healthy subjects and 12 patients with gastroesophageal reflux disease before and immediately after a four-day period of sodium valproate administration (400mg every 6 hours, per os). In the morning of the 5th day, before the manometry was performed, blood samples were taken to determine plasma levels of the drug. RESULTS: Erythromycin significantly increased the LES pressure in both controls (p<0.001) and patients (p<0.001), without affecting though LES relaxation after wet swallows. This increase was significantly greater in patients as compared to controls (p=0.005). Erythromycin also increased significantly the amplitude (p=0.002), duration (p=0.003), strength (p=0.014) and velocity (p=0.008) of peristalsis at 5 cm proximal to LES in controls. Finally, erythromycin significantly accelerated the amplitude of peristalsis at 15, 10 and 5cm proximal to LES (p=0.004, p=0.049 and p=0.00L respectively), the duration of peristalsis at 15, 10 and 5cm proximal to LES (p=0.003, p=0.011 and p=0.005, respectively), the strength of peristalsis at 5cm proximal to LES (p=0.001) and the velocity of propagation at distal esophagus (p=0.047). The administration of valproate sodium, failed to modify the parameters of peristalsis of the esophageal body, but resulted in a significant increase of the resting LES pressure in both normal subjects (p=0.045) and patients (p-0.048). CONCLUSION: Erythromycin affects esophageal motility by increasing the strength of peristalsis and the LES pressure both in healthy subjects and in patients with gastroesophageal reflux disease. This action is attributed at least partly through a pregaglionic cholinergic pathway as well as by occupying the motilin receptors on gastrointestinal smooth muscle. Sodium valproate sodium does not seem to affect esophageal body motility, but the drug increases the LES pressure in both healthy subjects and patients with gastroesophageal reflux disease. This action is probably mediated through GABA receptors or alternatively is attributed to the resulted reduction of the somatostatin and consequently of its inhibitory action.

Είναι γνωστό από μία πλειάδα μελετών, πρόσφατων και παλαιότερων, ότι η κινητική συμπεριφορά του σώματος του οισοφάγου - και δη του τμήματος εκείνου που αποτελείται από λείες μυϊκές ίνες - καθώς και εκείνη του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα, επηρεάζεται από διάφορους φαρμακολογικούς παράγοντες. Η ερυθρομυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό της κατηγορίας των μακρολιδών με αποδεδειγμένες γαστροκινητικές ιδιότητες και ενδείξεις πιθανής δράσης τουλάχιστο στον κατώτερο οισοφαγικό σφιγκτήρα. Επίσης, υπάρχει πρόσφατη βιβλιογραφική αναφορά, σύμφωνα με την οποία το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει την ελαττωμένη πίεση ηρεμίας του έσω σφιγκτήρα του πρωκτού σε άτομα με ειλεοδακτυλική αναστόμωση, αυξάνοντας την απελευθέρωση του γ-αμινοβουτυρικού οξέος. ΣΚΟΠΟΣ της παρούσας μελέτης είναι να διερευνηθεί η πιθανή δράση της ερυθρομυκίνης και του βαλπροϊκού νατρίου στην κινητική συμπεριφορά του σώματος και του κατώτερου σφιγκτήρα του οισοφάγου, όπως αυτή ελέγχεται με στατική μανομετρία οισοφάγου σε υγιείς καθώς και ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, οι οποίοι ως γνωστό παρουσιάζουν διαταραγμένη κινητική συμπεριφορά του οισοφάγου. Για τον σκοπό αυτό 14 υγιείς μάρτυρες, και 15 ασθενείς με τεκμηριωμένη γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσο, υποβλήθηκαν αρχικά σε στατική μανομετρία οισοφάγου ελέγχου και ακολούθως επανάληψη στην ίδια συνεδρία της μανομετρίας οισοφάγου, μετά την στάγδην ενδοφλέβια χορήγηση 200mg ερυθρομυκίνης σε διάλυμα 40ml φυσιολογικού για 15 min. Για την μελέτη της πιθανής δράσης του βαλπροϊκού νατρίου εκτελέσθηκε στατική μανομετρία ελέγχου σε 10 υγιείς μάρτυρες και 12 ασθενείς με παλινδρομική νόσο. Ακολούθως, χορηγήθηκε βαλπροϊκό νάτριο από το στόμα, σε δόση 400mg ανά 6 ώρες, για 4 ημέρες, και επανάληψη της μανομετρίας οισοφάγου το πρωί της 5ης ημέρας, ενώ ταυτόχρονα γινόταν μέτρηση των επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα. Σε ότι αφορά τα ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ της μελέτης, η ενδοφλέβια χορήγηση ερυθρομυκίνης αύξησε σημαντικά την πίεση ηρεμίας του ΚΟΣ (p<0.001), χωρίς να επηρεάσει τον βαθμό χάλασης του σφικτήρα κατά την διάρκεια των υγρών καταπόσεων. Παρόμοια ήταν και η καταγραφείσα μεταβολή στην ομάδα των ασθενών (p<0.001) και μάλιστα το ύψος της μεταβολής, εκφραζόμενο σαν ποσοστό επί της αρχικής τιμής της πίεσης ηρεμίας, ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα των ασθενών (p=0.005). Επίσης η ερυθρομυκίνη προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση του ύψους της περίσταλσης (p=0.002) της δύναμης της περίσταλσης (ρ= 0.014), της διάρκειας της σύσπασης (p=0.003) και της ταχύτητας προώθησης (p=0.008) στον περιφερικό οισοφάγο στην ομάδα των μαρτύρων. Τέλος, η ερυθρομυκίνη επέφερε σημαντική αύξηση του ύψους περίσταλσης στα 15, 10 και 5εκ. κεντρικά του ΚΟΣ (p=0.004, p=0.049 και p=0.001, αντίστοιχα), της διάρκειας του περισταλτικού κύματος στα 15, 10 και 5 εκ. κεντρικά του ΚΟΣ (p=0.003, p=0.011 και p=0.005, αντίστοιχα), της δύναμης της περίσταλσης στον κατώτερο οισοφάγο (p=0.001) και της ταχύτητας προώθησης της περίσταλσης στον περιφερικό οισοφάγο (p=0.047). Η δράση αυτή επιτυγχάνεται, όπως φαίνεται, εν μέρει τουλάχιστο, απευθείας διά της κατάληψης των υποδοχέων μοτιλίνης και εν μέρει έμμεσα, δια της ενεργοποίησης της χολινεργικής οδού. Η χορήγηση του βαλπροϊκού νατρίου, αντίθετα, απέτυχε να επιφέρει κάποια μεταβολή στην κινητική συμπεριφορά του σώματος του οισοφάγου, ενώ προκάλεσε αύξηση της πίεσης ηρεμίας του ΚΟΣ, λιγότερο εμφανή συγριτικά με αυτή που προκάλεσε η ερυθρομυκίνη, πλην όμως στατιστικά σημαντική, τόσο στην ομάδα των μαρτύρων (p=0.045) όσο και σ' αυτή των ασθενών (p=0.048). Η δράση αυτή πιθανόν να ασκείται μέσω ειδικών GABA υποδοχέων της περιοχής του ΚΟΣ, ενώ κάποιος ρόλος θα μπορούσε να αποδοθεί στην άρση της ανασταλτικής δραστηριότητας της σωματοστατίνης, που το βαλπροϊκό νάτριο προκαλεί.