Φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική μοντελοποίηση για το μονοκλωνικό αντίσωμα της μπεβασιζουμάμπης σε ασθενείς με καρκίνο και συσχέτισή τους με κλινικά δεδομένα

Abstract

ABSTRACT Introduction This study focuses on patients with five different cancer types, breast, cervical, ovarian, lung and colon, who initially received various therapeutic regimens and subsequently continued with Βevacizumab as a maintenance monotherapy. Given the expanding use of Βevacizumab across diverse malignancies, the primary aim was to evaluate its pharmacokinetics and investigate its impact on clinical outcomes. Methods Conducted in collaboration with the University General Hospital of Patras “Panagia i Voitheia” and the Department of Pharmacy of the University of Patras, the study enrolled 89 patients who received Βevacizumab, either as monotherapy or in combination with other treatments. Serum samples were collected before and after drug administration for the measurement of Βevacizumab and VEGF levels via ELISA. Concentrations were compared across different treatment cycles and various cancer types, and a Cox proportional hazards analysis was employed to assess the relationship between Βevacizumab levels and disease progression. Results The mean peak concentration of Βevacizumab was 686.47 μg/ml, while the mean trough concentration reached 184.39 μg/ml. During treatment, a significant reduction in VEGF levels was observed, suggesting successful inhibition of angiogenesis. Patients receiving Βevacizumab monotherapy exhibited higher drug concentrations than those on combination regimens. In gynecological cancers, the most frequently reported adverse events were hypertension and paresthesia, while in other cancer types (e.g., lung), diarrhea and thrombosis were more common. Notably, prolonged control of VEGF was achieved without severe toxicities in most cases. Moreover, a distinct “critical point” was identified for each patient, beyond which therapeutic response declined, leading to relapse and emphasizing the importance of timely treatment modification. Conclusions Our findings confirm Βevacizumab’s efficacy in curbing VEGF levels and delaying disease progression across multiple cancer types. Notably, higher Βevacizumab doses appeared to boost therapeutic response but were linked to increased adverse effects—a pattern also reported in previous studies. This observation underscores the importance of rigorous drug-level monitoring, personalized dose adjustments, and vigilant patient follow-up. Identifying each patient’s specific threshold for diminishing returns can facilitate earlier therapeutic intervention and potentially improve clinical outcomes. Further large-scale research is needed to validate these results and deepen our understanding of Βevacizumab’s mechanisms of action. Keywords Βevacizumab, VEGF, pharmacokinetics, chemotherapy, viability, polymorphisms.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή Η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στη διερεύνηση της χρήσης του Βevacizumab ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με πέντε διαφορετικά είδη καρκίνου, μαστού, τραχήλου μήτρας, ωοθηκών, πνεύμονα και παχέος εντέρου, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε διάφορα αρχικά θεραπευτικά σχήματα. Δεδομένης της ολοένα και ευρύτερης εφαρμογής του Βevacizumab σε πολλαπλά νεοπλάσματα, βασικός στόχος ήταν η αποτίμηση της φαρμακοκινητικής του και η αξιολόγηση της επίδρασής του στις κλινικές εκβάσεις των ασθενών. Μεθοδολογία Η έρευνα πραγματοποιήθηκε στο Τμήμα Ιατρικής σε συνεργασία με το Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών «ΠΑΝΑΓΙΑ Η ΒΟΗΘΕΙΑ» και το Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, συμπεριλαμβάνοντας 89 ασθενείς που έλαβαν Βevacizumab είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα θεραπευτικά σχήματα. Δειγματοληψίες αίματος έγιναν πριν και μετά από κάθε χορήγηση του φαρμάκου, ώστε να μετρηθούν τα επίπεδα του Βevacizumab και του VEGF με τη μέθοδο ELISA. Ακολούθησε σύγκριση των επιπέδων αυτών σε διάφορους κύκλους θεραπείας και μεταξύ διαφορετικών τύπων καρκίνου. Παράλληλα, εφαρμόστηκε ανάλυση Cox για τη διερεύνηση της σχέσης ανάμεσα στις συγκεντρώσεις του Βevacizumab και στην εξέλιξη της νόσου. Αποτελέσματα Η μέση μέγιστη (peak) συγκέντρωση του Βevacizumab προσέγγισε τα 686,47 μg/ml, ενώ η μέση ελάχιστη (trough) έφτασε τα 184,39 μg/ml. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρατηρήθηκε αισθητή μείωση στα επίπεδα του VEGF, καταδεικνύοντας αποτελεσματική αναστολή της αγγειογένεσης. Οι ασθενείς που έλαβαν Βevacizumab ως μονοθεραπεία εμφάνισαν γενικά υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου συγκριτικά με εκείνους που ακολούθησαν συνδυαστικές θεραπείες. Στους γυναικολογικούς καρκίνους, συχνά αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπέρταση και αιμωδίες των άκρων, ενώ σε άλλους τύπους καρκίνου (π.χ. πνεύμονα) καταγράφηκαν περιστατικά διάρροιας και θρόμβωσης. Στη μεγάλη πλειονότητα, η θεραπεία ήταν σχετικά καλά ανεκτή, με παρατεταμένη μείωση του VEGF και ελαφρές ή μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπλέον, για κάθε ασθενή φάνηκε να υπάρχει ένα «κρίσιμο σημείο» όπου η ανταπόκριση στη θεραπεία μειωνόταν και αυξανόταν ο κίνδυνος υποτροπής, υπογραμμίζοντας την αναγκαιότητα έγκαιρης τροποποίησης της θεραπευτικής στρατηγικής. Συμπεράσματα Συνολικά, διαπιστώθηκε ότι η αυξημένη δόση του Βevacizumab βελτίωσε την ανταπόκριση στη θεραπεία, ωστόσο συνδέθηκε και με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου και η εξατομίκευση της δοσολογίας αναδεικνύονται κρίσιμες για τη βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος και τον περιορισμό των παρενεργειών, όπως υποδεικνύουν και προγενέστερες μελέτες. Επιπλέον, τα ευρήματα της μελέτης υπογραμμίζουν την αποτελεσματικότητα του Βevacizumab στη θεραπεία γυναικολογικών και άλλων καρκίνων, επιτυγχάνοντας σημαντική μείωση των επιπέδων του VEGF και επιβράδυνση της νόσου. Ωστόσο, η ανάδυση ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικότερα στα συνδυαστικά σχήματα, καταδεικνύει την ανάγκη στενής παρακολούθησης και προσαρμογής της θεραπείας στις ανάγκες κάθε ασθενούς. Τέλος, απαιτούνται μελέτες με μεγαλύτερα δείγματα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα παρόντα ευρήματα και να διευρυνθεί η κατανόηση των μηχανισμών δράσης του Βevacizumab. Λέξεις κλειδιά: Βevacizumab, VEGF, φαρμακοκινητική, χημειοθεραπεία, επιβίωση, βιωσιμότητα