Ο ρόλος του Notch στον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Abstract

Lung cancer is among the most prevalent diagnosed cancers and leading cause of cancer mortality, worldwide. It is mainly classified in small cell lung cancer and non-small cell lung cancer (NSCLC). The evolutionarily conserved Notch signaling pathway has a substantial role in embryogenesis, organogenesis and tissue homeostasis. Its role in NSCLC pathogenesis is not clear, as papers with conflicting results have been published. In this current thesis, the effect of inhibition of Notch signaling pathway in key-processes, such as cell proliferation, cell migration, apoptosis, necrosis and related protein expression was studied. Additionally, a possible interaction with the EGFR signaling pathway was studied. EGFR pathway has a well-studied, established role in NSCLC pathogenesis. Results indicated a reduction in cell proliferation and colony formation, by both Notch and EGFR signaling inhibition. Dual pathway inhibition did not result in synergistic phenomenon. Apoptosis was not induced. On the contrary, dual pathway inhibition resulted in reduction in cell migration, leading to the hypothesis of Notch-EGFR pathway interaction, particularly during cell migration-metastasis. The above hypothesized interaction was not mediated by Notch1 receptor over/under-expression. These data provide the stimulus for further investigation of Notch-EGFR pathway interaction in NSCLC.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι από τις συχνότερες διαγνωσθείσες κακοήθειες, καθώς και η συχνότερη αιτία θανάτου από κακοήθειες παγκοσμίως. Ταξινομείται σε μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Το εξελικτικά συντηρημένο μονοπάτι μεταγωγής σήματος του Notch διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην διαδικασία της εμβρυογένεσης, της οργανογένεσης και της ομοιόστασης των ιστών. Ο ρόλος του στην παθογένεια του ΜΜΚΠ δεν είναι απόλυτα ξεκάθαρος, καθώς έχουν δημοσιευθεί εργασίες με αντιφατικά αποτελέσματα. Στην παρούσα διατριβή αξιολογήθηκε η επίδραση της αναστολής του μονοπατιού του Notch σε κυτταρικές διεργασίες-«κλειδιά», όπως ο πολλαπλασιασμός, η μεταναστευτικότητα, η απόπτωση, η νέκρωση και η έκφραση πρωτεϊνών που ευοδώνουν ή αναστέλλουν τις παραπάνω διεργασίες. Επιπλέον, μελετήθηκε η αλληλεπίδραση με το μονοπάτι του EGFR, που κατέχει καλά μελετημένο και καθιερωμένο ρόλο στην παθογένεια του ΜΜΚΠ. Τα αποτελέσματα έδειξαν μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, και του σχηματισμού συσσωματωμάτων με την αναστολή τόσο του μονοπατιού του Notch όσο και του EGFR, χωρίς να παρατηρηθεί φαινόμενο συνέργειας με την ταυτόχρονη αναστολή τους. Δεν παρατηρήθηκε ενίσχυση του φαινομένου της απόπτωσης. Αντίθετα, η ταυτόχρονη αναστολή και των δυο μονοπατιών οδήγησε σε μείωση της μεταναστευτικής ικανότητας, που οδηγεί στην υπόθεση αλληλεπίδρασης των δυο μονοπατιών, ειδικά κατά την διαδικασία της μετανάστευσης-μετάστασης. Η παραπάνω αλληλεπίδραση δεν φάνηκε να διενεργείται μέσω αλλαγής της έκφρασης του υποδοχέα του Notch1. Τα παραπάνω δεδομένα δίνουν το έναυσμα και το κίνητρο για περαιτέρω μελέτη της αλληλεπίδρασης των δύο μονοπατιών στον ΜΜΚΠ.