Μέτρηση της κατανάλωσης των αντιβιοτικών σε τριτοβάθμια μονάδα υγείας με τη μέθοδο DDDs (Daily Dose Defined) και συσχέτιση με τη μικροβιακή αντοχή στα πλαίσια προγράμματος αντιμικροβιακής επιτήρησης με ανάλυση χρονοσειράς

Abstract

BACKGROUND: Multidrug-resistant (MDR) bacteremia in the hospital setting due to antibiotic consumption and the transmission of healthcare–associated infections are correlated with substantial morbidity and excess hospital costs.AIM OF THE STUDY: to investigate the association between antibiotic consumption and microbial resistance, in a tertiary-care hospital in Greece from 2013 to 2018, during an antimicrobial stewardship program (ASP) in order the spread containment of MDR pathogens and the reduction of healthcare–associated infections.METHODS: For hospitalized patients the following monthly calculated indices of infection control interventions and outcomes were analyzed using Time Series Analysis: 1. consumption of antibiotics; 2. use of hand hygiene disinfectant solutions; 3. percentage of isolations of patients with MDR bacteria 4. incidence of bacteremia [carbapenem-resistant (CR-) Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiella pneumoniae, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococci]; 5. catheter-associated urinary tract infections – CAUTI rate; 6. central line-associated bloodstream infections CLABSI rate; 7. ventilator-associated pneumonia - VAP rate; 8. percentage of patients with Clostridioides Difficile infection - CDI divided into two groups: community-acquired CDI (CACDI) and hospital-associated CDI (HACDI) (onset <72h and >72h after admission, respectively). RESULTS: The most significant interventions were the increased consumption of hand disinfectant solutions (p-value:0.001), and the increased isolation of patients with MDR pathogens (p-value:<0.001) which indicated adherence to active surveillance and infection control interventions. In addition, the most important outcome was the reduced consumption of advanced antibiotics including carbapenems, in all hospital departments (p-values=0.001 and 0.008, respectively), which indicated adherence to the restricted formulary. Overall, the impact of this ASP on total CR Gram-negative bacteremia resulted in an indicative incidence reduction from 0.3 to 0.2/1000 patient-days (p-value: 0.099) in total Hospital, while in Adults ICU there was an increasing incidence trend not statistically significant from 3.4 to 5.0/1000 patient-days (p-value: 0.392). Separately, the incidence of CR-Acb was stable, the incidence of CR-KlPn had a decreasing not statistically significant trend implying a difficult to overcome endemic plateau, and only CR-PsA was reduced statistically significant from 0.2 to 0.1/1000 patient-days (p-value: 0.027) due to antibiotic restriction use. Increased use of hand disinfectant solutions was statistically associated with decreased incidence of total MDR bacteremia (IRR:0.94, 95%CI: 0.90-0.99, p-value:0.020) and of CR-Acb (IRR:0.27, 95%CI: 0.09-0.77, p-value:0.015) in total Hospital, while increased use of scrub disinfectant solutions correlated with decreased incidence of CR-KlPn bacteremia (IRR: 0.74, 95% CI: 0.59-0.93, p-value:0.008) in Adults ICU. Also, increased isolation rates of patients with MDR pathogens two months before correlated with decreased incidence of 1. CR Gram-negative bacteremia (IRR:0.35, 95%CI: 0.18-0.66, p-value:0.001), 2. CR-KlPn bacteremia (IRR: 0.35, 95% CI: 0.13-0.97, p-value:0.044), and 3. CR-PsA bacteremia (IRR: 0.20, 95% CI: 0.05-0.73, p-value:0.044), in Adults ICU. For healthcare–associated infections the use of scrub disinfectant solutions correlated with decreased CAUTI rate in Total Hospital Clinics [OR:0.97, 95%CI: 0.96-0.98] (p-value:<0.001) and in Adults ICU (OR:0.79, 95%CI: 0.65-0.96, p-value:0.018) while no correlation was found with isolation rate of patients with MDR pathogens. The use of all hand disinfectants correlated with decreased CLABSI rate one to three months before the application of this intervention, in total Hospital (IRR:0.80, 95%CI 0.69-0.93, p-value:0.005), and for scrub disinfectants the current month in Adults ICU (IRR:0.34, 95%CI 0.11-1.03, (p-value:0.057). Isolation of patients with resistant pathogens indicatively correlated with decreased CLABSI rate only in Adults ICU (IRR:0.13, 95%CI 0.01-1.23, p-value:0.075). The last four years of the study an annual decrease of VAP rate by 35.12% (95%CI: -53.52 to -9.41; p-value:0.01) was recorded, which significantly correlated with the reduction of trauma and cardiothoracic surgery patients (IRR:2.49; 95%CI: 2.09-2.96; p-value:<0.001), the isolation rate of patients with MDR pathogens (IRR:0.52; 95%CI: 0.27-0.99; p-value:0.048) and hand disinfectants use (IRR:0.40; 95%CI: 0.18-0.89; p-value:0.024). CONCLUSIONS: In our hospital rational antibiotic prescribing along with a multipronged intervention strategy focusing on hand hygiene and patient isolation measures provided effective results regarding containment of spread of MDR bacteremia. Hand hygiene measures have a robust and constant effect on infection control, reducing the incidence of CAUTIs and CLABSIs in the hospital setting. Along with the reduction of selected group of patients in ICU, infection control interventions significantly contribute to decrease VAP rate. Constant infection control and antibiotic stewardship has stable time-effect and guide evidence-based decisions and policies in the hospital setting.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η επίπτωση βακτηριαιμιών από πολυανθεκτικά μικρόβια (Multidrug-resistant bacteremia - MDR) σε Χώρους Παροχής Υπηρεσιών Υγείας λόγω κατάχρησης των αντιμικροβιακών φαρμάκων και η μετάδοση νοσοκομειακών λοιμώξεων (healthcare–associated infections - ΗΑΙ) σχετίζονται με υψηλή θνητότητα και αυξημένο κόστος νοσηλείας.ΣΚΟΠΟΣ: Πρόκειται για μια προοπτική πληθυσμιακή μελέτη παρατήρησης για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της κατανάλωσης των αντιβιοτικών και της μικροβιακής αντοχής σε Τριτοβάθμια Μονάδα Υγείας, το χρονικό διάστημα 2013 – 2018, κατά τη διάρκεια ενός καθολικού Προγράμματος Αντιμικροβιακής Επιτήρησης (ΠΑΕ) με στόχο το περιορισμό των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά μικρόβια καθώς και τη μετάδοση των νοσοκομειακών λοιμώξεων. ΑΣΘΕΝΕΙΣ & ΜΕΘΟΔΟΣ: Για τους νοσηλευόμενους ασθενείς υπολογίστηκαν οι εξής μηνιαίοι δείκτες παρεμβάσεων ελέγχου λοιμώξεων και εκβάσεων καθώς και η μεταξύ τους συσχέτιση με ανάλυση χρονοσειράς [Time Series Analysis]: 1.Κατανάλωση αντιβιοτικών σε DDDs/100 ασθενείς-ημέρες, 2. Κατανάλωση απολυμαντικών για την υγιεινή των χεριών σε λίτρα/1000 ασθενείς-ημέρες [αλκοολούχα, solution scrub και απλό σαπούνι], 3. Ποσοστό απομονώσεων ασθενών με πολυανθεκτικά μικρόβια/εισαγωγές, 4. Επίπτωση βακτηριαιμιών/1000 ασθενείς-ημέρες [Σύνολο ανθεκτικών gram(-) στις καρβαπενέμες CR /Acinetobacter baumanii - Acb, Pseudomonas aeruginosa - PsA, Klebsiella pneumoniae - KlPn και ανθεκτικών gram(+), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) και vancomycin-resistant Enterococci (VRE)], 5. Μηνιαία επίπτωση των ουρολοιμώξεων που συνδέονται με ουροκαθετήρα (catheter-associated urinary tract infections – CAUTI), 6. Μηνιαία επίπτωση των βακτηριαιμιών που συνδέονται με κεντρικό φλεβικό καθετήρα (central line-associated bloodstream infections – CLABSI), 7. Μηνιαία επίπτωση της πνευμονίας που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα (ventilator-associated pneumonia – VAP), 8. Ποσοστό λοίμωξης από Clostridioides Difficile / εισαγωγές ασθενών με θετική τοξίνη κατά την είσοδο και μετά παραμονή 72 ωρών στη Κλινική.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι πιο σημαντικές παρεμβάσεις ελέγχου λοιμώξεων ήταν η αυξημένη κατανάλωση των απολυμαντικών για την υγιεινή των χεριών (p-value:0.001), και η αύξηση του ποσοστού των απομονώσεων των ασθενών με πολυανθεκτικά μικρόβια (p-value:<0.001) καταδεικνύοντας συμμόρφωση στις οδηγίες του ΠΑΕ. Επίσης η πιο σημαντική έκβαση ήταν η μείωση στη κατανάλωση των προωθημένων αντιβιοτικών, συμπεριλαμβανομένου και των καρβαπενεμών, σε όλα τα τμήματα του νοσηλευτικού ιδρύματος (p-values=0.001 και 0.008, αντίστοιχα), καταδεικνύοντας την αποτελεσματικότητα του περιοριστικού αντιβιογράμματος. Όσον αφορά τα πολυανθεκτικά μικρόβια, η επίπτωση του συνόλου των ανθεκτικών στις καρβαπενέμες gram(-) βακτηριαιμιών είχε ενδεικτική μείωση από 0.3 σε 0.2/1000 ασθενείς-ημέρες (p-value: 0.099) στο σύνολο του νοσηλευτικού ιδρύματος, ενώ στη ΜΕΘ Ενηλίκων η επίπτωση είχε αυξητική τάση μη στατιστικά σημαντική από 3.4 σε 5.0/1000 ασθενείς-ημέρες (p-value: 0.392). Ξεχωριστά η επίπτωση των CR-Acb βακτηριαιμιών ήταν σταθερή, των CR-KlPn βακτηριαιμιών είχε πτωτική τάση μη στατιστικά σημαντική, ίσως λόγω του υψηλού ενδημικού plateau αντοχής, και μόνο οι βακτηριαιμίες από CR-PsA είχαν στατιστικά σημαντική μείωση από 0.2 σε 0.1/1000 ασθενείς-ημέρες (p-value: 0.027) λόγω του περιορισμού της χρήσης των αντιβιοτικών. Τέλος οι ανθεκτικές βακτηριαιμίες από Gram(+) είχαν μηδενική επίπτωση στη μεγαλύτερη διάρκεια της μελέτης καταδεικνύοντας το ευεργετικό αποτέλεσμα των μέτρων για την υγιεινή των χεριών. Από τα αποτελέσματα των συσχετίσεων, η αυξημένη κατανάλωση όλων των απολυμαντικών συσχετίστηκε με μειωμένη επίπτωση του συνόλου των ανθεκτικών μικροβίων (IRR:0.94, 95%CI: 0.90-0.99, p-value:0.020) και των βακτηριαιμιών από CR-Acb (IRR:0.27, 95%CI: 0.09-0.77, p-value:0.015) στο σύνολο του νοσηλευτικού ιδρύματος, ενώ αυξημένη κατανάλωση των scrub απολυμαντικών συσχετίστηκε με μειωμένη επίπτωση των βακτηριαιμιών από CR-KlPn (IRR: 0.74, 95% CI: 0.59-0.93) στη ΜΕΘ Ενηλίκων. Επίσης φάνηκε ότι η απομόνωση των ασθενών με πολυανθεκτικά μικρόβια δυο μήνες πριν συσχετίζεται με μειωμένη επίπτωση: 1. του συνόλου των ανθεκτικών στις καρβαπενέμες gram(-) βακτηριαιμιών (IRR:0.35, 95%CI: 0.18-0.66, p-value:0.001), 2. των βακτηριαιμιών από CR-KlPn (IRR: 0.35, 95% CI: 0.13-0.97, p-value:0.044), και 3. των βακτηριαιμιών από CR-PsA (IRR: 0.20, 95% CI: 0.05-0.73, p-value:0.044), στη ΜΕΘ Ενηλίκων. Όσον αφορά τις νοσοκομειακές λοιμώξεις η χρήση των scrub απολυμαντικών συσχετίστηκε με μειωμένη επίπτωση των CAUTI στο σύνολο του νοσηλευτικού ιδρύματος [OR:0.97, 95%CI: 0.96-0.98] (p-value:<0.001) και στη ΜΕΘ Ενηλίκων (OR:0.79, 95%CI: 0.65-0.96, p-value:0.018), ενώ δεν φάνηκε κάποια συσχέτιση με την απομόνωση των ασθενών με πολυανθεκτικά μικρόβια. Η χρήση όλων των απολυμαντικών ένα έως τρεις μήνες πριν συσχετίστηκε με μειωμένη επίπτωση σε CLABSI σε όλα τα τμήματα του του νοσηλευτικού ιδρύματος (IRR:0.80, 95%CI 0.69-0.93, p-value:0.005), και στη ΜΕΘ Ενηλίκων για το τρέχοντα μήνα (IRR:0.34, 95%CI 0.11-1.03, p-value:0.057). Η απομόνωση των ασθενών με πολυανθεκτικά μικρόβια ενδεικτικά συσχετίστηκε με μειωμένη επίπτωση σε CLABSI μόνο στη ΜΕΘ Ενηλίκων (IRR:0.13, 95%CI 0.01-1.23, p-value:0.075). Στα τέσσερα τελευταία έτη της μελέτης η επίπτωση σε VAP είχε μείωση κατ΄έτος 35.12% (95%CI: -53.52 to -9.41; p-value:0.01), η οποία συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με τη μείωση των ασθενών με τραύμα και καρδιοθωρακικές επεμβάσεις (IRR:2.49; 95%CI: 2.09-2.96; p-value:<0.001), την απομόνωση των ασθενών με πολυανθεκτικά μικρόβια (IRR:0.52; 95%CI: 0.27-0.99; p-value:0.048) και τη χρήση όλων των απολυμαντικών (IRR:0.40; 95%CI: 0.18-0.89; p-value:0.024).ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών σε συνδυασμό με μια πολύπλευρη στρατηγική παρεμβάσεων ελέγχου λοιμώξεων που εστιάζει στην υγιεινή των χεριών και την απομόνωση των ασθενών βοηθούν στην αποφυγή της διασποράς πολυανθεκτικών μικροβίων σε μια Τριτοβάθμια Μονάδα Υγείας. Το μέτρο της υγιεινής των χεριών έχει ένα συνεχόμενο ευεργετικό αποτέλεσμα στον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων μειώνοντας την επίπτωση των CAUTI και CLABSI. Η μείωση συγκεκριμένων ομάδων ασθενών στη ΜΕΘ Ενηλίκων καθώς και οι παρεμβάσεις ελέγχου λοιμώξεων συνεισφέρουν στη μείωση της επίπτωσης της VAP. Η συνεχής εφαρμογή ενός καθολικού ΠΑΕ έχει μια σταθερή αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των λοιμώξεων και οδηγεί στη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων και κατευθύνσεων σε Χώρους Παροχής Υπηρεσιών Υγείας.