Προκαρκινικές βλάβες και νεοπλάσματα του δέρματος σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού: επίπτωση, επιπολασμός και αντιμετώπιση

Abstract

Introduction: The population of transplant patients in Greece, as well as in many countries of the Western world, has increased significantly in the last decade due to more transplantations performed and the use of highly effective immunosuppressive treatment protocols that increase life expectancy of these patients. However, due to the lifelong requirement for immunosuppression, these patients are at increased risk for a variety of cancers, among which the incidence of skin cancer is the highest. Skin cancers account for 40-50% of all post-transplant malignancies. Among them, keratinocyte skin cancers (squamous cell carcinoma [SCC], basal cell carcinoma [BCC], Bowen’s disease [BD]) account for 90-95% of all skin cancers and cause significant morbidity and mortality, as they tend to be more aggressive in transplant recipients than in the general population. Accurate assessment of their incidence, as well as identification of high-risk patients, plays an important role in designing and developing improved prevention strategies and in optimizing post-transplant monitoring. Furthermore, as renal transplant recipients often develop multiple keratinocyte skin carcinomas (KSC), the use of minimally invasive methods to treat these lesions is preferable to more destructive ones, such as surgery. Immunocryosurgery (combination of cryosurgery during immunostimulatory therapy with topical imiquimod) has shown efficacy >95% in the treatment of BCC and BD in immunocompetent patients. Aim of the study: The aim of the present observational study was dual: (a) To estimate the prevalence and incidence of precancerous lesions and skin neoplasms as well as their risk factors in a stable population of kidney transplant recipients from a specific geographical area (northwestern Greece and southern Albania). (b) To evaluate the safety, feasibility and efficacy of immunocryosurgery in the treatment of BCC and Bowen disease in renal transplant recipients. Patients and methods: This study is a cross-sectional and prospective study that included N=84 kidney transplant recipients who are being monitored for their transplant at the University Hospital of Ioannina. Patients were admitted to the study during 2015 and the study was completed in mid-2017. All patients were examined at least once a year and therefore at least twice each. At each visit, data were recorded based on a specific questionnaire, a complete dermatological examination was performed and clinical photographs were taken. The diagnosis of precancerous lesions (actinic cheilitis, actinic keratosis [AK]) was based on clinical and dermatoscopic criteria. In any lesion suspicious for malignancy, in lesions with uncertain clinical diagnosis or with atypical features, a biopsy was performed. Only histopathologically confirmed keratinocyte neoplasms were included in the study. All patients with precancerous lesions and cancers were treated and followed-up at 6 and 3 months respectively. Actinic keratoses were treated with either cryosurgery or imiquimod and all SCCs that were identified during standard biopsy evaluation of suspected lesions were referred for surgical treatment. All BCCs and all cases of Bowen disease were scheduled to be treated with immunocryosurgery (5 weeks of daily imiquimod application and one cryosurgery session on day 14). To evaluate the effect of immunocryosurgery on implant function and the safety of the method, key laboratory parameters (serum creatinine, urine protein and estimated glomerular filtration rate [eGFR]) were compared between patients subjected to immunocryosurgery and age-, sex- and immunosuppressive therapy-matched RTR not subjected to immunocryosurgery (controls). Results: The prevalence of patients with actinic keratosis during the first examination was 21.4% and the annual incidence of patients with actinic keratosis 17.9%. In total, up to the second examination, 25% of patients (21/84) developed actinic keratosis. The prevalence of patients with actinic cheilitis during the first examination was 32% (27/84). The annual incidence of patients with actinic cheilitis was 1.19% and overall by the second examination 33% of patients had developed actinic cheilitis. The prevalence of patients with KSC was 19% (16/84) for the period from the transplant to the first examination. 23.8% (20/84) of the patients developed KSC during the period from the transplantation to the second examination. All patients were examined prospectively and the annual incidence of patients with KSC (percentage of the population developing KSC per year) was found to be 11.9% (10/84 patients). The cumulative incidence of patients with KSC increased with the age of patients: at the age of 45 it was found 6.3%, at the age of 65 45.5% and at the age of 75 86.6%. In addition, the cumulative incidence of patients with KSC increased with the duration of immunosuppression: from 12.3% at 5 years, to 22.3% at 10 years and 54.8% at 25 years after transplantation. The annual incidence of KSC (number of tumors per person per year) was 0.17 (15 KSC / 84 patients). Twenty of the 84 patients (23.8%) developed a total of 45 keratinocyte neoplasms during the period from the transplantation to the second examination. The accrual of KSC (the ratio of neoplasms per patient) for the period from transplantation to the second examination was 45 KSC / 84 = 0.54. Of the 45 tumors, 19 (42%) were SCC, 18 (40%) were BCC and 8 (18%) were Bowen's disease. The BCC: SCC ratio was 0.94: 1. Among the patients who developed KSC, 11 had one, 4 had two, 2 had three, one patient had four, another had five, and another had eleven keratinocyte skin carcinomas. This distribution was checked with the one-Sample Kolmogorov test and it was found that there is a statistically significant deviation from random distribution (p = 0.011). Univariate analysis revealed statistically significant risk factors for the occurrence of KSC older age of patients (p = 0.000) and older age at transplantation (p = 0.023), consumption of more cigarettes per day (p = 0.010), neck elastosis (p = 0.048), presence of warts (p = 0.029) and number of AK (p = 0.048). The importance of ‘older’ age (p = 0.039), and the presence of AK (p = 0.000) was confirmed in the initial model of multivariate analysis. In the revised model without the inclusion of the factor AK, the statistically significant risk factors that emerged for the occurrence of KSC were, in addition to age, the ‘presence of warts’ (p = 0.032) and the history of azathioprine intake (p = 0.018). Ten BCC (8 nodular, 1 basosquamous, 1 superficial) and nine Bowen disease lesions in nine patients (7 men, 2 women; age range: 54-70 years, mean: 62.1 years) were treated with immunocryosurgery and followed-up for two to five years. BCCs diameter ranged from 6 to 14mm (mean 9.2mm). Five BCC were located on the ‘H area’ of the face. Seven out of ten BCC lesions cleared completely after one 5-week immunocryosurgery cycle, two cleared after repeat and intensified treatment cycles and one responded only partially (clearance rate: 90%). Seven out of nine BD lesions cleared after one 5-week immunocryosurgery cycle and one lesion after two cycles (clearance rate: 88.9%). No patient showed clinical or laboratory signs of transplant dysfunction during treatment or follow-up. Neither a significant deviation of the basic laboratory parameters of renal function after immunocryosurgery from their initial levels before treatment for patients with keratinocyte neoplasms was found, nor a statistically significant difference of the same parameters compared to the controls. Conclusions: This prospective study provides representative data on the increase in skin carcinogenesis in transplant patients in Greece. The high incidence of KSC identified in this study supports the urgent need to establish a clinical dermatology service for all transplant recipients. Early identification of those patients at higher risk of developing keratinocyte neoplasms according to their clinical profile and risk factors can help develop targeted prevention and early diagnosis strategies. Immunocryosurgery, a minimally invasive antineoplastic treatment modality, holds promise as a safe and feasible treatment alternative to surgery for BCC and Bowen disease in RTR.

Εισαγωγή: Ο πληθυσμός των μεταμοσχευμένων ασθενών στη χώρα μας όπως και σε πολλές χώρες του Δυτικού κόσμου έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια λόγω της διενέργειας περισσότερων μεταμοσχεύσεων αλλά και της χρήσης εξαιρετικά αποτελεσματικών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων που αυξάνουν το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Ωστόσο, λόγω της δια βίου απαίτησης για ανοσοκαταστολή, οι συγκεκριμένοι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για διάφορους καρκίνους, μεταξύ των οποίων, ο καρκίνος του δέρματος είναι ο πιο συχνός. Πιο συγκεκριμένα, οι καρκίνοι του δέρματος αντιπροσωπεύουν το 40-50% όλων των κακοηθειών μετά τη μεταμόσχευση και περιλαμβάνουν το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (Squamous Cell Carcinoma [SCC]), το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (Basal Cell Carcinoma [BCC]), το σάρκωμα Kaposi και το μελάνωμα. Tα κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα (SCC, BCC, νόσος Bowen) αποτελούν το 90-95% όλων των νεοπλασμάτων του δέρματος και προκαλούν σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς τείνουν να είναι πιο επιθετικά στους μεταμοσχευμένους από ότι στο γενικό πληθυσμό. Η ακριβής εκτίμηση της επίπτωσής τους και η αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου είναι σημαντική για τον ορθολογικό σχεδιασμό και την βελτιστοποίηση των στρατηγικών πρόληψης και παρακολούθησης μετά τη μεταμόσχευση. Περαιτέρω, καθώς οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς εμφανίζουν συχνά πολλαπλά κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα, η χρήση ελάχιστα επεμβατικών μεθόδων για την αντιμετώπισή τους είναι, όπου είναι εφικτό, γενικά προτιμότερη έναντι των περισσότερο καταστροφικών μεθόδων, όπως είναι η χειρουργική. Η ανοσοκρυοχειρουργική (συνδυαστική εφαρμογή κρυοχειρουργικής κατά τη διάρκεια ανοσοδιεγερτικής θεραπείας με ιμικουϊμόδη) έχει δείξει αποτελεσματικότητα >95% στη θεραπεία του BCC και της νόσου Bowen σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας προοπτικής μελέτης ήταν διπλός: (α) Να προσδιοριστούν η επίπτωση και ο επιπολασμός των προκαρκινικών βλαβών και των νεοπλασμάτων του δέρματος καθώς και οι παράγοντες κινδύνου εμφάνισής τους σε έναν κλειστό πληθυσμό ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού με εντοπιότητα σε συγκεκριμένη γεωγραφική περιοχή (βορειοδυτική Ελλάδα και νότια Αλβανία). (β) Να εκτιμηθεί η ασφάλεια, η εφαρμοσιμότητα και η αποτελεσματικότητα της ανοσοκρυοχειρουργικής ως θεραπευτικής μεθόδου για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και τη νόσο Bowen στους μεταμοσχευμένους ασθενείς. Ασθενείς και μέθοδοι: Η παρούσα μελέτη είναι μια συγχρονική (cross-sectional) και προοπτική μελέτη στην οποία συμπεριελήφθησαν συνολικά 84 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που παρακολουθούνται για το μόσχευμά τους στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων (ΠΓΝΙ). Οι ασθενείς εισήχθησαν στη μελέτη κατά τη διάρκεια του 2015 και η μελέτη ολοκληρώθηκε στα μέσα του 2017. Όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν προγραμματισμένα τουλάχιστον μια φορά κατ’ έτος και επομένως δύο φορές κατ’ ελάχιστο ο καθένας. Σε κάθε επίσκεψη γινόταν καταγραφή δεδομένων με βάση συγκεκριμένο ερωτηματολόγιο, πλήρης δερματολογική εξέταση και στοχευμένη φωτοτεκμηρίωση. Η διάγνωση των προκαρκινικών βλαβών (ακτινική χειλίτιδα, ακτινικές κερατιάσεις) βασίστηκε σε κλινικά και δερματοσκοπικά κριτήρια. Σε κάθε κλινικά ύποπτη για κακοήθεια βλάβη, σε βλάβες με αβέβαιη κλινική διάγνωση ή με άτυπα χαρακτηριστικά γινόταν βιοψία. Μόνο ιστοπαθολογικά επιβεβαιωμένα κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα περιελήφθησαν στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς με προκαρκινικές και καρκινικές βλάβες αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά και προσδιορίστηκε ο χρόνος παρακολούθησής τους σε διαστήματα 6 και 3 μηνών αντίστοιχα. Οι ΑΚ που διαγνώστηκαν αντιμετωπίστηκαν με κρυοχειρουργική ή ιμικουϊμόδη και όλα τα SCC που διαγνώστηκαν μετά από βιοψίες των ύποπτων βλαβών αντιμετωπίστηκαν με χειρουργική αφαίρεση. Όλα τα BCC και όλες οι περιπτώσεις νόσου Bowen σχεδιάστηκε να θεραπευτούν με τη μέθοδο της ανοσοκρυοχειρουργικής (5 εβδομάδες καθημερινή εφαρμογή ιμικουϊμόδης και μια συνεδρία κρυοχειρουργικής την ημέρα 14). Για την αξιολόγηση τυχόν επίδρασης της ανοσοκρυοχειρουργικής στη λειτουργικότητα του μοσχεύματος και την εκτίμηση της ασφάλειας της μεθόδου συγκρίθηκε η εξέλιξη στα επίπεδα κομβικών εργαστηριακών παραμέτρων (κρεατινίνη ορού, λεύκωμα ούρων και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR]) ανάμεσα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ανοσοκρυοχειρουργική και σε αντίστοιχης ηλικίας, φύλου και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μεταμοσχευμένους ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε ανοσοκρυοχειρουργική (μάρτυρες). Αποτελέσματα: Ο επιπολασμός των ασθενών με ακτινικές κερατιάσεις κατά την πρώτη εξέταση ήταν 21,4% και η ετήσια επίπτωση των ασθενών με ακτινικές κερατιάσεις 17,9%. Συνολικά, μέχρι και τη 2η εξέταση 25% των ασθενών (21/84) εμφάνισε ακτινικές κερατιάσεις. Ο επιπολασμός των ασθενών με ακτινική χειλίτιδα κατά την 1η εξέταση ήταν 32% (27/84). Η ετήσια επίπτωση των ασθενών με ακτινική χειλίτιδα ήταν 1,19% και συνολικά μέχρι τη 2η εξέταση 33% των ασθενών εμφάνισε ακτινική χειλίτιδα. Ο επιπολασμός νεοπλασματικής προσβολής βρέθηκε 19% (16/84) για την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι την πρώτη εξέταση. Συνολικά, 23,8% (20/84) των ασθενών εμφάνισε KSC κατά την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι και τη δεύτερη εξέταση. Εξετάστηκαν προοπτικά όλοι οι ασθενείς και βρέθηκε ετήσια επίπτωση νεοπλασματικής νόσου του δέρματος 11,9% (10/84 ασθενείς). Η αθροιστική επίπτωση των ασθενών με KSC δείχνει μια εκθετική πορεία όσο αυξάνει η ηλικία των ασθενών: στην ηλικία των 45 ετών βρέθηκε 6,3%, στην ηλικία των 65 ετών 45,5% και στην ηλικία των 75 ετών 86,6%. Επιπλέον, η αθροιστική επίπτωση των ασθενών με KSC δείχνει μια αύξουσα πορεία σαν συνάρτηση του χρόνου από τη μεταμόσχευση: 12,3%, 22,3% και 54,8% 5, 10 και 25 χρόνια αντίστοιχα. Η ετήσια επίπτωση κερατινοκυτταρικών νεοπλασμάτων του δέρματος (ο αριθμός νεοπλασμάτων ανά άτομο ανά έτος) ήταν 0,17 (15 KSC/84 ασθενείς). Είκοσι από τους 84 ασθενείς (23,8%) εμφάνισαν συνολικά 45 κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα κατά την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι και τη δεύτερη εξέταση. Ο επιπολασμός των κερατινοκυτταρικών νεοπλασμάτων (η αναλογία νεοπλασμάτων ανά ασθενή) για την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι και τη δεύτερη εξέταση ήταν 45 KSC/84=0,54. Από τα 45 νεοπλάσματα, τα 19 (42%) ήταν SCC, τα 18 (40%) BCC και 8 (18%) νόσος Bowen. Η αναλογία BCC:SCC ήταν 0,94:1.Από τους ασθενείς που εμφάνισαν KSC, 11 ασθενείς είχαν ένα, 4 ασθενείς είχαν δύο, 2 ασθενείς είχαν τρία, και από ένας τέσσερα, πέντε και έντεκα κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα. Η κατανομή αυτή ελέγχθηκε με το οne-Sample Kolmogorov test και βρέθηκε ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική απόκλιση από τυχαία κατανομή (p= 0,011). Με την μονοπαραγοντική ανάλυση αναδείχθηκαν στατιστικά σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση KSC η μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών κατά τη μεταμόσχευση (p=0,023), η κατανάλωση μεγαλύτερου αριθμού τσιγάρων ανά ημέρα (p=0,010), η ελάστωση λαιμού/αυχένα (p=0,048), η μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών (p=0,000), η παρουσία μυρμηκιών (p=0,029) και ο αριθμός ΑΚ (p=0,048). Η μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών (p=0,039), και η παρουσία ΑΚ (p=0,000) επιβεβαίωσαν την σημαντικότητά τους και στο αρχικό μοντέλο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης. Στην επανεξέταση του μοντέλου της πολυπαραγοντικής ανάλυσης χωρίς τις ΑΚ, αναδείχτηκαν στατιστικά σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση KSC εκτός από την ηλικία, η παρουσία μυρμηκιών (p=0,032) και η αζαθειοπρίνη (p=0,018). Δέκα BCC (8 οζώδη, 1 βασικοπλακώδες, 1 επιφανειακό) και 9 νόσοι Bowen σε 9 ασθενείς (7 άνδρες, 2 γυναίκες, εύρος ηλικίας: 54-70 έτη, μέσος όρος: 62,1 έτη) αντιμετωπίστηκαν με ανοσοκρυοχειρουργική και παρακολουθήθηκαν για δύο έως πέντε χρόνια. Τα BCC είχαν μέγιστη διάμετρο από 6 - 14mm (μέση τιμή: 9,2 mm). Πέντε BCC εντοπίστηκαν στην «περιοχή Η» του προσώπου. Επτά από τα 10 BCC ανταποκρίθηκαν πλήρως σε έναν κύκλο ανοσοκρυοχειρουργικής 5 εβδομάδων, δύο ανταποκρίθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενους και εντατικούς κύκλους θεραπείας και ένα ανταποκρίθηκε μόνο εν μέρει (αποτελεσματικότητα: 90%). Όσον αφορά τη νόσο Bowen, 7/9 βλάβες ανταποκρίθηκαν πλήρως σε έναν κύκλο ανοσοκρυοχειρουργικής 5 εβδομάδων και ένα μετά από δύο κύκλους θεραπείας 5 εβδομάδων (αποτελεσματικότητα: 88,9%). Κανένας ασθενής δεν εμφάνισε κλινικά ή εργαστηριακά σημεία δυσλειτουργίας του μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή της περιόδου παρακολούθησης. Δε βρέθηκε ούτε σημαντική απόκλιση των βασικών εργαστηριακών παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας μετά την ανοσοκρυοχειρουργική από τα αρχικά τους επίπεδα πριν τη θεραπεία για τους ασθενείς με κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα, ούτε στατιστικά σημαντική διαφορά των ίδιων παραμέτρων σε σύγκριση με τους αντίστοιχους μάρτυρες. Συμπεράσματα: Η παρούσα προοπτική μελέτη παρέχει αντιπροσωπευτικά δεδομένα για την δερματική καρκινογένεση σε μεταμοσχευμένους ασθενείς στην Ελλάδα. Η υψηλή συχνότητα εμφάνισης KSC που προσδιορίζεται σε αυτήν τη μελέτη υποστηρίζει την επιτακτική ανάγκη για τη λειτουργία κλινικής δερματολογικής υπηρεσίας για όλους τους λήπτες μοσχευμάτων. Η αναγνώριση των μεταμοσχευμένων ασθενών που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση κερατινοκυτταρικών νεοπλασμάτων μπορεί να βοηθήσει στο να αναπτυχθούν στοχευμένες στρατηγικές πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης.Η ανοσοκρυοχειρουργική, μια ελάχιστα επεμβατική αντινεοπλασματική μέθοδος θεραπείας, είναι μια εύκολα εφαρμόσιμη και ασφαλής εναλλακτική θεραπεία της χειρουργικής επέμβασης για τα BCC και τη νόσο Bowen σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Ιδιαίτερα, μεταμοσχευμένοι ασθενείς με πολλαπλούς όγκους του δέρματος μπορούν να επωφεληθούν σημαντικά από μη χειρουργικές επεμβάσεις όπως η ανοσοκρυοχειρουργική.