Optimization of thermal dose delivery in magnetic nanoparticle hyperthermia, using novel simulation tools

Abstract

The present thesis, entitled “Optimization of thermal dose delivery in Magnetic Nanoparticle Hyperthermia, using novel simulation tools”, focuses on the exploitation of simulation tools to optimize different aspects of the multidimensional process of magnetic hyperthermia. These aspects include the optimization of magnetic fields, the experimental evaluation of magnetic fluids’ specific absorption rates, the determination of magnetic properties that lead to efficient nanoparticles for clinical hyperthermia, the prediction of geometrical characteristics associated with these properties, and the calculation of concentration fields that ensure homogenous temperature distributions in magnetically mediated thermotherapy. The relevant theoretical background is provided in an extensive review of the literature, which constitutes Part 1 (Chapters 1-8), and contains state-of-the-art practices, important advances in the field of magnetic hyperthermia, and relevant terminology required to properly introduce the reader to the studied field (Chapters 1-7). From the bibliographic review, challenges and open issues arise, to the solution of which this thesis attempts to contribute (Chapter 8). In Part 2 (Chapters 9-12), the research methodology is deployed. In Chapter 9, the development of numerical models for simulations of magnetic fields generated by induction coils is described. Magnetic field simulations for two commercial systems are validated, and subsequently, a methodology is presented for the optimization and construction of an induction coil designed for an in-house ZVS system. In Chapter 10, simulations are employed in the precise quantification of magnetic fluids’ power density, as well as in the evaluation of calorimetry-based methods typically used for specific absorption rate calculations. In the context of presented measurements three magnetic fluids are compared in terms of heating efficiency. Specific absorption rates of the samples are quantified through different calculation methods and simulations to delineate best practices in data analysis. Beyond the evaluation of conventional methods, simulations are also useful in expansion of quantification capabilities, enabling the prediction of temperature dependent power density functions.In Chapter 11, a theoretical study is conducted using Kinetic Monte Carlo simulations to determine the magnetic properties that deliver optimal heating efficiency in magnetite-based systems. A wide range of nanoparticle sizes and anisotropies are studied to identify efficient combinations under different magnetic field conditions. Obtained combinations are evaluated in terms of different factors that affect heating efficiency including interparticle interactions, thermal energy, and dispersion parameters, to extract conclusions and guidelines on the selection of the optimal magnetic properties. Subsequently, atomistic simulations are employed to determine geometrical specifications that deliver optimal magnetic properties, through shape manipulation. The product of this chapter is a robust methodology to design efficient magnetic nanoparticles. To provide a clinical translation of this thesis’ experimental and theoretical results, in Chapter 12, numerical models are developed to simulate biomedical applications. For the evaluation of magnetic fluids studied in Chapter 10 under biological system conditions, a preclinical study involving thermotherapy of small animal epidermal carcinoma was performed and a corresponding simulation model was developed. The model was based on micro-CT data, which allowed the import of the small animal’s detailed geometry, as well as the precise quantification of nanoparticles’ distribution. For the evaluation of the optimized nanoparticles obtained in Chapter 11 under biological system conditions, a numerical model was developed to simulate prostate cancer thermotherapy based on the anthropomorphic XCAT phantom. In both cases optimization of magnetic hyperthermia treatment planning was carried out by computing nanoparticle concentration fields that yielded homogenous temperature and thermal dose distributions in the region of interest. In Part 3 (Chapters 13-16) of the dissertation, all results of the research are apposed and explained, while in Part 4 (Chapters 17-18), a discussion on results, limitations, and contribution of the research is deployed (Chapter 17). Conclusions (Chapter 18) are extracted on the critical role of simulations in further comprehending nanosystems, as well as in the development of best practices and standardized protocols in magnetic hyperthermia. Finally, prospects for future research are envisioned.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή με τίτλο «Βελτιστοποίηση της εναπόθεσης θερμικής δόσης μέσω επαγόμενης από μαγνητικά νανοσωματίδια υπερθερμίας, αξιοποιώντας σύγχρονα εργαλεία προσομοίωσης» εστιάζει στην αξιοποίηση εργαλείων προσομοίωσης προς βελτιστοποίηση διαφορετικών πτυχών της πολυδιάστατης διαδικασίας της μαγνητικής υπερθερμίας. Οι πτυχές αυτές περιλαμβάνουν την βελτιστοποίηση μαγνητικών πεδίων, την πειραματική αξιολόγηση του ειδικού ρυθμού απορρόφησης των μαγνητικών ρευστών, τον προσδιορισμό των μαγνητικών ιδιοτήτων αποδοτικών νανοσωματιδίων για κλινική υπερθερμία, την πρόβλεψη των γεωμετρικών χαρακτηριστικών που αποφέρουν τις επιθυμητές ιδιότητες, και τον υπολογισμό των πεδίων συγκέντρωσης που εξασφαλίζουν ομοιογενείς κατανομές θερμοκρασίας στη μαγνητικά επαγόμενη θερμοθεραπεία. Το σχετικό θεωρητικό υπόβαθρο παρουσιάζεται σε μία διεξοδική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, που αποτελεί το 1ο Μέρος (Κεφάλαια 1-8) και περιέχει τις state of the art πρακτικές, τις σημαντικές εξελίξεις στο γνωστικό αντικείμενο της μαγνητικής υπερθερμίας, αλλά και τη σχετική ορολογία που απαιτείται για την εισαγωγή του αναγνώστη στο μελετώμενο πεδίο (Κεφάλαια 1-7). Από την βιβλιογραφική μελέτη προκύπτουν επίσης προκλήσεις και ανοιχτά ζητήματα στην επίλυση των οποίων επιχειρεί να συνεισφέρει η παρούσα διατριβή (Κεφάλαιο 8). Στο 2ο Μέρος (Κεφάλαια 9-12), περιγράφονται οι μέθοδοι που ακολουθήθηκαν κατά την διεξαγωγή της έρευνας. Στο Κεφάλαιο 9 αναπτύσσονται μοντέλα προσομοίωσης μαγνητικού πεδίου επαγωγικών πηνίων. Πραγματοποιείται προσομοίωση και πιστοποίηση του μαγνητικού πεδίου για πηνία δύο εμπορικών συστημάτων και στη συνέχεια παρουσιάζεται η διαδικασία βελτιστοποίησης και κατασκευής πηνίου για σύστημα τύπου ZVS. Στο Κεφάλαιο 10 μελετάται η αξιοποίηση προσομοιώσεων στην ακριβή ποσοτικοποίηση της πυκνότητας ισχύος μαγνητικών ρευστών αλλά και στην αξιολόγηση συμβατικών μεθόδων ποσοτικοποίησης του ρυθμού απορρόφησης μέσω θερμιδομετρίας. Στο πλαίσιο των μετρήσεων που παρουσιάζονται, τρία μαγνητικά ρευστά συγκρίνονται ως προς τη θερμική τους απόδοση. Οι ρυθμοί απορρόφησης των δειγμάτων ποσοτικοποιούνται μέσω διαφορετικών μεθόδων υπολογισμού αλλά και προσομοιώσεων με σκοπό τη σκιαγράφηση βέλτιστων πρακτικών ανάλυσης. Οι προσομοιώσεις αξιοποιούνται τόσο στην αξιολόγηση των συμβατικών μεθόδων όσο και στην επέκταση των δυνατοτήτων ποσοτικοποίησης επιτρέποντας την πρόβλεψη θερμοκρασιακά εξαρτώμενων συναρτήσεων πυκνότητας ισχύος. Στο Κεφάλαιο 11 διεξάγεται θεωρητική μελέτη νανοσυστημάτων αξιοποιώντας προσομοιώσεις Kinetic Monte Carlo για τον προσδιορισμό μαγνητικών ιδιοτήτων που επιφέρουν βέλτιστη θερμική απόδοση σε συστήματα με βάση το μαγνητίτη. Ένα ευρύ φάσμα μεγεθών και ανισοτροπιών μελετώνται για να καθοριστούν ζεύγη τιμών που μεγιστοποιούν την θερμική απόδοση υπό διαφορετικές συνθήκες πεδίου. Οι απορρέοντες συνδυασμοί αξιολογούνται ως προς διαφορετικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη θερμική απόδοση του νανοσυστήματος στους οποίους συγκαταλέγονται οι διπολικές αλληλεπιδράσεις, η θερμική ενέργεια και οι παράμετροι διασποράς προκειμένου να εξαχθούν συμπεράσματα και κατευθυντήριες για την επιλογή των βέλτιστων ιδιοτήτων. Στη συνέχεια, ατομιστικές προσομοιώσεις αξιοποιούνται για τον προσδιορισμό των γεωμετρικών προδιαγραφών που αποδίδουν τις βέλτιστες ιδιότητες, μέσω σχηματικής χειραγώγησης. Το προϊόν του κεφαλαίου είναι μία εύρωστη μεθοδολογία σχεδιασμού αποδοτικών μαγνητικών νανοσωματιδίων. Με σκοπό την κλινική μετάφραση πειραματικών και θεωρητικών αποτελεσμάτων της διατριβής στο Κεφάλαιο 12 αναπτύσσονται μοντέλα προσομοίωσης βιολογικού συστήματος. Για την αξιολόγηση των ρευστών που μελετήθηκαν στο Κεφάλαιο 10 σε συνθήκες βιολογικού συστήματος, πραγματοποιήθηκε προκλινική μελέτη θερμοθεραπείας επιδερμικού όγκου μικρού ζώου και αναπτύχθηκε αντίστοιχο μοντέλο προσομοίωσης. Το μοντέλο βασίστηκε σε δεδομένα υπολογιστικής τομογραφίας μικροκλίμακας επιτρέποντας την εισαγωγή λεπτομερούς γεωμετρίας του ζώου αλλά και την ακριβή ποσοτικοποίηση της κατανομής συγκέντρωσης των νανοσωματιδίων. Για την αξιολόγηση των βελτιστοποιημένων νανοσωματιδίων του Κεφαλαίου 11 σε συνθήκες βιολογικού συστήματος, αναπτύχθηκε αριθμητικό μοντέλο θερμοθεραπείας προστάτη βασισμένο στο ανθρωπόμορφο ομοίωμα XCAT. Και στις δύο περιπτώσεις πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση πλάνων μαγνητικής υπερθερμίας κατά την οποία υπολογίστηκαν πεδία συγκέντρωσης νανοσωματιδίων που συνεπάγονται ομοιογενοποίηση της θερμοκρασιακής κατανομής και της θερμικής δόσης στην περιοχή ενδιαφέροντος. Στο 3ο (Κεφάλαια 13-16) Μέρος της διατριβής γίνεται παράθεση και επεξήγηση των αποτελεσμάτων της έρευνας που αφορούν σε όλες τις παραπάνω ενότητες, ενώ στο 4ο Μέρος (Κεφάλαια 17-18) πραγματοποιείται συζήτηση σχετική με τα αποτελέσματα, τους περιορισμούς και τη συνεισφορά της έρευνας (Κεφάλαιο 17). Συμπεράσματα (Κεφάλαιο 18) εξάγονται σχετικά με τον κρίσιμο ρόλο των προσομοιώσεων στην ανάπτυξη βέλτιστων πρακτικών και πρωτοκόλλων μαγνητικής υπερθερμίας. Τέλος, αναπτύσσονται σκέψεις γύρω από προοπτικές μελλοντικής έρευνας.