Προγνωστική αξία της αντιπονεκτίνης και της ιντερλευκίνης -10 (IL-10) στην οξεία παγκρεατίτιδα

Abstract

Introduction: Acute pancreatitis usually follows a mild self-limiting course with complete recovery. However, approximately 20% -30% of patients present with a severe clinical picture, which is associated with the morphological association of intrapancreatic and extrapancreatic necrosis. Depending on the presence and extent of necrosis, pancreatic infections were observed in 30% - 70% of patients and are associated with a significant increase in morbidity and mortality.Early and accurate diagnosis of pancreatic infection is of major importance because it strongly influences further treatment decisions. Most patients with sterile necrosis are successfully managed with conservative treatment, and proven pancreatic infection with generalized sepsis is an indication for invasive or surgical treatment.Faced with this dilemma, there is great interest in a valid means of diagnosing pancreatic infection and sepsis. In addition to the various multifactorial scoring systems, a number of biochemical variables have been studied in acute pancreatitis and have been shown to be valid criteria for predicting disease severity. However, it is already documented that they have little value in distinguishing pancreatic infection and related sepsis from non-infectious systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Purpose: An accurate determination of biochemical parameters to identify patients at risk of developing pancreatic infections will certainly contribute to an easier and safer diagnosis. So we have gathered the most promising indicators that can be used as population control indicators for acute pancreatitis according to the most recent publications in international journals and the literature, but which have not yet been sufficiently studied.These markers were measured in both patients with acute pancreatitis and patients with pancreatic cancer, as these two diseases of the pancreas share many common signaling pathways, common physiopathological mechanisms and are the two most important diseases of the pancreas that concern them, nowadays and for which early prognosis is of great importance with important medical and social implications.The indicators studied for both patients with acute pancreatitis and patients with pancreatic cancer as well as healthy controls are: Adiponectin. Interleukin 10, Osteonectin, Neurotensin and Tumor Growth Factor (TGF).Material and methods: All samples were taken on the day of patient admission. After centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes, the serum was separated from the red ones and stored at -80 ° C until the agents under study were determined.General exclusion criteria are:•interval between the onset of abdominal symptoms and inclusion in the study> 96 hours, •absence of SIRS,•age under 18 years,•hepatitis B, C, or HIV,•psychoses except of scary delirium and•Previous surgeries or any type of surgery on the pancreas.General inclusion criteria for acute pancreatitis are:•Time interval between the onset of typical abdominal symptoms and inclusion in the study is 96 hours or less,•Presence of SIRS•Updated consent.Specific inclusion criteria for severe acute pancreatitis are: •At least 3-fold increased amylase or lipase levels•The presence of intra-pancreatic / extra-pancreatic necrosis documented by CT or CRP> 250 mg / L••Or alternatively, at least one non-functional organic system:opulmonary insufficiency: arterial pO2 <60 mmHg in room air or mechanical ventilationoRenal impairment: creatinine> 180 mol/L or hemofiltration/dialysisoShock: systolic blood pressure <80 mmHg for over> 15΄) according to Atlanta criteria.Method for reducing biasUse of healthy volunteers with the same characteristics (gender, age, nationality, habits) and patients suffering from pancreatic cancer. The biometric analyzes were performed by the staff blindly in relation to the patient / healthy material. The null hypothesis H0: p1 = p2 was tested against alternative H1: p1 ≠ p2 using a pair T-test, with p1 and p2 measurements between patients and healthy and patients with pancreatic cancer respectively. We do not have any information on the differences of serum osteonectin between healthy controls, patients and patients with pancreatic cancer. Therefore for the calculation of the patient sample we assumed that we would need the largest possible sample e.g. p1 = 0.45, p2 = 0.55.The calculation of the sampleThe study was designed to document a 10% difference in factor measurements at alpha level = 5% with power 1-beta = 80%. An intermediate analysis was performed after 50% of the patients were enrolled in the study.Initially, the coded data of the study were entered into the computer, followed by a check for the correctness of the data recording. Data analysis was performed using the IBM SPSS 21.0 (Statistical Package for Social Sciences) statistical package for the Windows operating system.To investigate the relationship between a quantitative variable and a bisector variable, the student's t-test was used when the quantitative variable followed the normal distribution, while the Mann-Whitney (Mann-Whitney) control was used when it did not follow the normal distribution. test). The x2 test (chi-square test) and the Fisher exact test (Fisher's exact test) were used to investigate the relationship between two categorical variables.The diagnostic value of the indicators was assessed by sensitivity, specificity, authenticity, the area under the ROC curve and the corresponding 95% confidence interval.The bilateral level of statistical significance was set equal to 0.05. Data analysis was performed with IBM SPSS 21.0 (Statistical Package for Social Sciences).The study population included 41 patients with acute pancreatitis, 13 patients with pancreatic cancer and 24 controls.Results:IL-10 had the best diagnostic capacity in acute pancreatitis having the highest authenticity (86.9%) and the largest area below the ROC curve (89.4%).Interleukin 10 had a diagnostic capacity in pancreatic cancer having an authenticity of 73.8% and an area below the ROC curve of 74.2%.Patients with acute pancreatitis had higher median osteonectin (p <0.001) than the control group.Patients with pancreatic cancer had higher median osteonectin (p <0.001) than the control group.Osteonectin had a diagnostic capacity in acute pancreatitis of 81.2% and an area below the ROC curve of 83.1%.Osteonectin had the best diagnostic capacity in pancreatic cancer having the highest authenticity (86.1%) and the largest area below the ROC curve (85.6%).Conclusions:Serum IL-10 may be a useful tool in the differential diagnosis of both acute pancreatitis and pancreatic cancer.In addition, acute pancreatitis could be the initial clinical manifestation of pancreatic adenocarcinoma and with this in mind the assessment of patients with acute pancreatitis for pancreatic adenocarcinoma could contribute to the early diagnosis of more patients. Especially after the age of 40, when the risk of pancreatic adenocarcinoma increases in patients with acute pancreatitis.In conclusion, serum IL-10 may be a useful tool for the differential diagnosis of both acute pancreatitis and pancreatic cancer in relation to the healthy population.Also serum IL-10 may be a useful tool for the differential diagnosis of acute pancreatitis from pancreatic adenocarcinoma, it is the first study of IL-10 as an indicator of differential diagnosis of acute pancreatitis from pancreatic adenocarcinoma.Prospective studies are needed to validate our findings with a larger sample of patients.This means that serum osteonectin may be a useful tool for the differential diagnosis of both pancreatic cancer and severe acute pancreatitis.Osteonectin values between the two groups differed statistically significantly (p = 0.002).So in conclusion we can say that serum osteonectin may be used as a population control indicator for both pancreatic cancer and acute pancreatitis, but a larger patient sample and prospective study design is needed to validate these results. It is the first study of osteonectin as a population control indicator with recent publications in international journals. It is in line with existing web studies. In the future it may play a role in the detection of PanINs and IPMNs in the precursor phase and be a Prognostic Biochemical factor for stages I / II. But a randomized prospective study with a larger sample of patients is needed.

Εισαγωγή: Η οξεία παγκρεατίτιδα ακολουθεί συνήθως μια ήπια αυτοπεριοριζόμενη πορεία με πλήρη αποκατάσταση. Ωστόσο, περίπου 20% -30% των ασθενών παρουσιάζονται με σοβαρή κλινική εικόνα, η οποία συνδέεται με την μορφολογική συσχέτιση της ενδοπαγκρεατικής και εξωπαγκρεατικής νέκρωσης. Ανάλογα με την παρουσία και την έκταση της νέκρωσης, οι λοιμώξεις του παγκρέατος παρατηρήθηκαν στο 30%- 70 % των ασθενών και σχετίζονται με σημαντική αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας. Η έγκαιρη και ακριβής διάγνωση της παγκρεατικής λοίμωξης είναι μείζονος σημασίας γιατί επηρεάζει έντονα την περαιτέρω λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Οι περισσότεροι ασθενείς με στείρα νέκρωση διαχειρίζονται επιτυχώς με συντηρητική θεραπεία, ενώ αποδεδειγμένη παγκρεατική λοίμωξη με γενικευμένα συμπτώματα σήψης είναι ένδειξη για επεμβατική ή χειρουργική θεραπεία.Αντιμετωπίζοντας αυτό το δίλημμα, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για ένα έγκυρο μέσο για τη διάγνωση της παγκρεατικής λοίμωξης και της σήψης. Πέρα από τα διάφορα πολυπαραγοντικά συστήματα βαθμολόγησης, ένα πλήθος βιοχημικών μεταβλητών έχουν μελετηθεί στην οξεία παγκρεατίτιδα και έχουν αποδειχθεί ότι είναι βάσιμα κριτήρια πρόβλεψης της σοβαρότητας της νόσου. Ωστόσο, είναι ήδη τεκμηριωμένο ότι έχουν μικρή αξία στη διάκριση της παγκρεατικής λοίμωξης και της σχετιζόμενης σήψης, από το σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης (SIRS) χωρίς λοίμωξη. Σκοπός: Ένας ακριβής προσδιορισμός των βιοχημικών παραμέτρων για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν λοιμώξεις του παγκρέατος σίγουρα θα συμβάλει στην ευκολότερη και ασφαλέστερη διάγνωση. Έτσι λοιπόν συγκεντρώσαμε τους πιο πολλά υποσχόμενους δείκτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες πληθυσμιακού ελέγχου για την οξεία παγκρεατίτιδα σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις σε διεθνή περιοδικά και την βιβλιογραφία, οι οποίοι όμως δεν έχουν ακόμη μελετηθεί επαρκώς. Οι δείκτες αυτοί μετρήθηκαν τόσο σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα όσο και σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, μιας και οι δύο αυτές παθήσεις του παγκρέατος μοιράζονται πολλά κοινά σηματοδοτικά μονοπάτια, κοινούς μηχανισμούς φυσιοπαθολογίας και είναι οι δύο πιο σημαντικές παθήσεις του παγκρέατος που απασχολούν τους ειδικούς στις μέρες μας και για τις οποίες η έγκαιρη πρόγνωση έχει μεγάλη σημασία με σημαντικές ιατρικές και κοινωνικές προεκτάσεις.Οι δείκτες που μελετήθηκαν τόσο για ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα όσο και για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος καθώς και στους υγιείς μάρτυρες είναι: Αδιπονεκτίνη. Ιντερλευκίνη 10, Οστεονεκτίνη, Νευροτενσίνη και Νεοπλασματικός αυξητικός παράγοντας (TGF). Υλικό και μέθοδοι: Όλα τα δείγματα ελήφθησαν κατά την ημέρα της εισαγωγής των ασθενών. Μετά από φυγοκέντρηση στις 3000 rpm για 10 λεπτά, διαχωρίστηκε ο ορός από τα ερυθρά και φυλάχθηκε στους -80 ° C μέχρι τον προσδιορισμό των παραγόντων υπό μελέτη.Γενικά κριτήρια αποκλεισμού είναι:•χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης των κοιλιακών συμπτωμάτων και της ένταξης στη μελέτη> 96 ώρες, •απουσία SIRS•ηλικία κάτω των 18 ετών, •ηπατίτιδα Β, C, ή HIV, •ψυχώσειs εκτός από το τρομώδες παραλήρημα και •προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις ή οποιουδήποτε τύπου παρεμβάσεις στο πάγκρεας.Γενικά κριτήρια ένταξης για την οξεία παγκρεατίτιδα είναι:•Χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης των τυπικών κοιλιακών συμπτωμάτων και την ένταξη στη μελέτης 96 ώρες ή λιγότερο, •Παρουσία SIRS•Ενημερωμένη συγκατάθεση. Ειδικά κριτήρια ένταξης για σοβαρή οξεία παγκρεατίτιδα είναι: •Τουλάχιστον 3-φορές αυξημένα επίπεδα αμυλάσης ή λιπάσης •Η παρουσία της ενδοπαγκρεατικής/εξωπαγκρεατικής νέκρωσης τεκμηριωμένη με CT ή CRP> 250 mg/L•Ή εναλλακτικά, τουλάχιστον ένα μη λειτουργικό οργανικό σύστημα: oπνευμονική ανεπάρκεια: αρτηριακή pO2 <60 mmHg σε αέρα δωματίου ή μηχανικό αερισμόoνεφρική ανεπάρκεια: η κρεατινίνη> 180 mol / L ή αιμοδιήθηση / αιμοκάθαρσηoσοκ: συστολική αρτηριακή πίεση <80 mmHg για πάνω από> 15΄) σύμφωνα με τα κριτήρια της Ατλάντα.Μέθοδος για την μείωση του biasΧρήση υγειών εθελοντών με ίδια χαρακτηριστικά (φύλο, ηλικία, εθνικότητα, συνήθειες) και ασθενών που πάσχουν από καρκίνο του παγκρέατος. Οι βιομετρικές αναλύσεις έγιναν από το προσωπικό τυφλά σε σχέση με το υλικό προερχόμενο από ασθενή/υγιή. Η μηδενική υπόθεση H0: p1=p2 δοκιμάστηκε ενάντια στην εναλλακτική H1: p1 ≠p2 χρησιμοποιώντας pair T-test, με p1 και p2 μετρήσεις μεταξύ ασθενών και υγιών και ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος αντίστοιχα. Δεν έχουμε οποιαδήποτε πληροφόρηση μεταξύ των διαφορών οστεονεκτίνης του ορού μεταξύ υγιών μαρτύρων, ασθενών και ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος. Ως εκ τούτου για τον υπολογισμό του δείγματος των ασθενών υποθέσαμε ότι θα χρειαστούμε το μεγαλύτερο δυνατό δείγμα π.χ. p1=0.45, p2=0.55.Ο υπολογισμός του δείγματοςΗ μελέτη σχεδιάστηκε για τεκμηρίωση διαφοράς 10% στις μετρήσεις των παραγόντων σε επίπεδο σημαντικότητας alpha level =5% με power 1-beta=80%. Μια ενδιάμεση ανάλυση πραγματοποιήθηκε αφού είχε εγγραφεί στη μελέτη το 50% των ασθενών.Αρχικά πραγματοποιήθηκε η εισαγωγή των κωδικοποιημένων στοιχείων της μελέτης στον ηλεκτρονικό υπολογιστή, ακολουθούμενη από έλεγχο για την ορθότητα της καταγραφής των στοιχείων. Η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο IBM SPSS 21.0 (Statistical Package for Social Sciences) για το λειτουργικό σύστημα Windows.Για τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ μιας ποσοτικής μεταβλητής και μιας διχοτόμου μεταβλητής χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος t (student’s t-test) όταν η ποσοτική μεταβλητή ακολουθούσε την κανονική κατανομή, ενώ όταν δεν ακολουθούσε την κανονική κατανομή χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος Mann-Whitney (Mann-Whitney test). Για τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ δυο κατηγορικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος x2 (chi-square test) και ο ακριβής έλεγχος Fisher (Fisher's exact test).Η διαγνωστική αξία των δεικτών εκτιμήθηκε με την ευαισθησία, την ειδικότητα, την αυθεντικότητα, την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC και το αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης.Το αμφίπλευρο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε ίσο με 0,05. Η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το IBM SPSS 21.0 (Statistical Package for Social Sciences).Ο μελετώμενος πληθυσμός περιλάμβανε 41 ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα, 13 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος και 24 άτομα που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου.Αποτελέσματα: Η IL-10 είχε την καλύτερη διαγνωστική ικανότητα στην οξεία παγκρεατίτιδα έχοντας την μεγαλύτερη αυθεντικότητα (86,9%) και την μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC (89,4%).Η ιντερλευκίνη 10 είχε διαγνωστική ικανότητα στον καρκίνο παγκρέατος έχοντας αυθεντικότητα 73,8% και επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC 74,2%.Οι ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα είχαν υψηλότερη διάμεση οστεονεκτίνη (p<0,001) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Οι ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος είχαν υψηλότερη διάμεση οστεονεκτίνη (p<0,001) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.Η οστεονεκτίνη είχε διαγνωστική ικανότητα στην οξεία παγκρεατίτιδα με αυθεντικότητα 81,2% και επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC 83,1%. Η οστεονεκτίνη είχε την καλύτερη διαγνωστική ικανότητα στον καρκίνο παγκρέατος έχοντας την μεγαλύτερη αυθεντικότητα (86,1%) και την μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC (85,6%). Συμπεράσματα: Η IL-10 ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση τόσο της οξείας παγκρεατίτιδας όσο και του καρκίνου του παγκρέατος. Επιπλέον θα μπορούσε η οξεία παγκρεατίτιδα θα μπορούσε να είναι αρχική κλινική εκδήλωση παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος και με αυτό το σκεπτικό η εκτίμηση των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα για αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος θα μπορούσε να συντελέσει στην έγκαιρη διάγνωση περισσοτέρων ασθενών. Ιδιαίτερα μετα το 40ο έτος της ηλικίας που ο κίνδυνος για αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος αυξάνετε σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα.Συμπερασματικά λοιπόν η IL-10 ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση τόσο της οξείας παγκρεατίτιδας όσο και του καρκίνου του παγκρέατος σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό.Επίσης η IL-10 του ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση οξείας παγκρεατίτιδας από αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος, είναι η πρώτη μελέτη της IL-10 ως δείκτης διαφοροδιάγνωσης οξείας παγκρεατίτιδας από αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος.Χρειάζονται προοπτικές μελέτες προκειμένου να επικυρωθούν τα συμπεράσματά μας με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.Αυτό σημαίνει ότι η Οστεονεκτίνη ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση τόσο του καρκίνου του παγκρέατος όσο και της βαριάς οξείας παγκρεατίτιδας.Οι τιμές της οστεονεκτίνης ανάμεσα στις δύο ομάδες διέφεραν στατιστικά σημαντικά (p=0.002).Οπότε συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι η Οστεονεκτίνη ορού ίσως μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης πληθυσμιακού ελέγχου τόσο για τον καρκίνο του παγκρέατος, όσο και για την οξεία παγκρεατίτιδα, αλλά χρειάζεται μεγαλύτερο δείγμα ασθενών και σχεδιασμός προοπτικής μελέτης προκειμένου να επικυρωθούν τα αποτελέσματα αυτά. Είναι πρώτη μελέτη της οστεονεκτίνης ως δείκτη πληθυσμιακού ελέγχου με πρόσφατες δημοσιεύσεις σε διεθνή περιοδικά. Είναι σε συμφωνία με τις υπάρχουσες μελέτες σε ιστό. Μελλοντικά μπορεί να έχει ρόλο στην ανίχνευση PanINs και IPMNs σε πρόδρομη φάση και να αποτελέσει Προγνωστικό Βιοχημικό παράγοντας για στάδια I/II. Χρειάζεται όμως μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.